Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas con actividad antitumoral en sarcomas basadas en el uso de indolocarbazoles y derivados de la mitramicina

Resum

Resulta común que los sarcomas presenten un desarrollo agresivo unido a una alta capacidad metastásica y a la adquisición de resistencias. El pronóstico en estos casos es, generalmente, desfavorable, hecho que no ha cambiado en las últimas décadas. En esta tesis se estudian nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de sarcomas: -Efecto antineoplásico de inhibidores multiquinasa: El indolocarbazol EC-70124. Se demostró que el EC-70124 logra inhibir múltiples rutas de fosforilación y la proliferación celular en varias líneas de sarcoma mejor que otros inhibidores usados en clínica. Además, es capaz de reprimir la expresión de las bombas ABC, incrementando sinérgicamente el efecto de la doxorrubicina en terapias combinadas. Encapsulación de mitramicina para mejora de su ventana terapéutica. Se diseñaron diversos nanotransportadores con características adecuadas para la biodistribución del fármaco en el organismo. La encapsulación de la mitramicina mantiene su capacidad antitumoral in vitro mientras que mejora su efectividad y reduce su toxicidad in vivo. Terapia dirigida contra células madre tumorales en sarcomas. Se caracterizó el efecto del análogo de la mitramicina EC-8042 contra células madre tumorales en sarcomas. El compuesto mostró un robusto perfil de alteración génica significativamente mayor que la mitramicina. Entre las rutas reprimidas por el EC-8042, la inhibición de NOTCH1 resultó clave en su actividad contra células madre tumorales en osteosarcomas.