Nuevos modelos murinos e intervenciones in vivo en progeria y envejecimiento

Resumo

En la presente Tesis Doctoral hemos contribuido al estudio del envejecimiento generando y caracterizando nuevos modelos murinos de envejecimiento prematuro, así como evaluando nuevas intervenciones metabólicas para retrasar su declive funcional. En primer lugar, generamos un nuevo modelo murino de NGPS que porta la mutación p.Ala12Thr en BAF, una proteína esencial en la biología de la envuelta nuclear. Caracterizamos sus alteraciones óseas y revelamos un patrón de expresión en tibia semejante al observado Osteogénesis Imperfecta, validando el modelo de ratón NGPS para el estudio de la progeria y el envejecimiento óseo. A continuación, exploramos una intervención metabólica para retrasar el declive fisiológico en la progeria basada en el aumento de NAD+ con suplementos de NR y niacina en dos modelos murinos diferentes. La suplementación con ambos precursores prolongó la vida y retrasó el envejecimiento en el modelo Zmpste24-/-, pero no en los ratones LmnaG609G/G609G, abriendo la posibilidad de un tratamiento con NAD+ para algunas patologías de envejecimiento acelerado y poniendo de manifiesto la complejidad del metabolismo de la progeria. Finalmente, interesados en la implicación de las mitocondrias en la mayoría de las intervenciones metabólicas, hemos estudiado los efectos de la sobreexpresión de la proteasa mitocondrial LONP1 mediante la generación de un modelo murino transgénico de Lonp1. Estos ratones muestran una mayor mortalidad en un fondo deficiente en Trp53, algunas alteraciones histológicas y mejoras en la coordinación motora en ratones viejos. Sin embargo, no observamos grandes alteraciones en el metabolismo, la biología mitocondrial ni la longevidad de estos ratones.