Mecanismos intrínsecos y extrínsecos a la célula en la regulación del envejecimiento y de las enfermedades asociadas

Zusammenfassung

El envejecimiento es un proceso aparentemente inexorable que implica un deterioro funcional progresivo que tiene un claro impacto sobre la calidad de vida. Durante los últimos años se han llevado a cabo multitud de aproximaciones experimentales para tratar de dilucidar los aspectos funcionales y mecanísticos relacionados con la modulación molecular del envejecimiento y de sus enfermedades asociadas. Sin embargo, debido a la compleja naturaleza de este proceso, aún se desconoce el trasfondo molecular existente entre las vías intercelulares y sistémicas subyacentes al mismo. En este contexto, la presente Tesis Doctoral ha tenido como objetivo evaluar la implicación relativa de los mecanismos intrínsecos y extrínsecos a la célula en el progreso del envejecimiento y de sus enfermedades asociadas. En primer lugar, hemos secuenciado y anotado manualmente el genoma de dos tortugas gigantes caracterizadas por una gran longevidad. Así, utilizando una aproximación dirigida por hipótesis, hemos identificado diversas variantes específicas de linaje que afectan algunas de las características clave implicadas en el progreso del envejecimiento, como son la reparación del ADN, la protección frente al cáncer o la inmunovigilancia. Además, también hemos tratado de dilucidar la participación de mecanismos extrínsecos a la célula en el progreso del fenotipo progeroide. Concretamente hemos explorado la implicación de GDF11 en el deterioro asociado a la edad en un modelo murino de envejecimiento acelerado, así como la repercusión de la citoquina RANKL producida por los osteocitos en el progreso del fenotipo patológico característico del mismo. Por último, hemos caracterizado la función del hierro y de la matriptasa-2 (Tmprss6), un regulador negativo de la hormona circulante conocida como hepcidina, en el establecimiento de un desorden metabólico asociado a la edad como es la obesidad, para lo cual hemos utilizado un modelo murino deficiente en Tmprss6 alimentado con una dieta rica en grasa. En conjunto, la presente Tesis Doctoral ha tratado de esclarecer la contribución relativa de los mecanismos intrínsecos y extrínsecos a la célula en la regulación del envejecimiento y de enfermedades relacionadas, contribuyendo a arrojar algo de luz sobre las futuras bases moleculares para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar la calidad de vida en el contexto del envejecimiento.