Herramientas transcriptómicas para la personalización del tratamiento en el paciente crítico

Laburpena

El desarrollo de las técnicas de secuenciación de alto rendimiento ha acelerado el estudio del transcriptoma, el conjunto de moléculas de RNA en una célula o tejido en un momento determinado, que supone el nexo entre el contenido del genoma y la función celular. En el campo de la medicina de precisión, que pretende adaptar los tratamientos a las características clínicas, fisiológicas, moleculares, genéticas y psicosociales específicas de cada paciente, el estudio del transcriptoma ofrece un gran potencial tanto en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas como en la definición de biomarcadores de diagnóstico y pronóstico. El paciente crítico requiere de una serie de terapias específicas para compensar un fallo orgánico potencialmente reversible, entre las que destaca la ventilación mecánica. Los diagnósticos en la unidad de cuidados intensivos se realizan habitualmente en síndromes, términos que agrupan a pacientes muy heterogéneos, pero con características clínicas muy similares, y cuya evolución y resolución va a depender en último término de la respuesta específica de cada paciente al daño. Ser capaces de clasificar a los pacientes con un mismo síndrome en subgrupos según sus características fisiopatológicas mejorará el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de estos, y la transcriptómica surge como una herramienta clave para el estudio y definición de estos subgrupos. En esta tesis doctoral se presentan tres trabajos en los que el uso de técnicas transcriptómicas ha resultado clave para la identificación de nuevos tratamientos, la búsqueda de endotipos y la definición de biomarcadores dentro del contexto del paciente crítico. En un primer trabajo hemos aunado técnicas de cultivo celular in vitro, modelos animales de metástasis y ventilación mecánica y estudios retrospectivos para observar el efecto que la ventilación mecánica tiene sobre los tumores pulmonares, y mediante técnicas transcriptómicas identificar los mecanismos causantes de este efecto y determinar una diana terapéutica que los revierta. En el segundo trabajo empleamos una técnica de agrupación no supervisada sobre los transcriptomas de sangre periférica de pacientes con COVID-19 severo, lo cual nos permitió identificar dos endotipos de pacientes que, a pesar de tener las mismas características clínicas, tienen una distinta supervivencia a su estancia en la unidad de cuidados intensivos y una distinta respuesta inmune a la infección por SARS-CoV-2, lo cual se traduce en una distinta respuesta al tratamiento con esteroides. En el tercer y último trabajo empleamos datos públicos de estudios tanto in vitro como in vivo para definir una firma de 6 miRNAs y 6 RNAs que permite identificar la sobredistensión en el parénquima pulmonar como respuesta a la ventilación mecánica. En conjunto estos trabajos revelan el gran potencial de los estudios transcriptómicos en el desarrollo de técnicas de medicina de precisión dentro de la unidad de cuidados intensivos, y suponen un paso hacia la personalización de los tratamientos en los pacientes críticos.