Estudio molecular de los mecanismos responsables del papel de los complejos SWI/SNF en la progresión tumoral y su posible uso para el desarrollo de terapias contra el cáncer

Resumen

Los complejos remodelares de la cromatina SWI/SNF están mutados en aproximadamente el 25% de los cánceres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares involucrados en la progresión tumoral todavía se desconocen. En esta tesis hemos caracterizado las vías de señalización, la estructura de la cromatina y el perfil epigenético de modelos celulares deficientes en distintas subunidades del complejo SWI/SNF. Hemos identificado que los genes diana del complejo depende de su composición bioquímica, así como de su interacción con factores de transcripción específicos de tejido. Los principales mecanismos de regulación de la expresión génica mediados por SWI/SNF son el mantenimiento de una estructura accesible de la cromatina y del perfil epigenético de regiones reguladoras (enhancers y promotores). Proponemos un modelo en el que la alteración del complejo SWI/SNF favorece la progresión tumoral a través de dos mecanismos: (1) aumento de la inestabilidad genómica, mostrando mayor vulnerabilidad frente a agentes inductores de daño en el ADN (como quimioterápicos e inhibidores de PARP) y (2) reprogramación epigenética que conduce a la desregulación de genes necesarios para definir la identidad celular, favoreciendo la plasticidad celular y la adquisición de resistencia a inhibidores de EGFR.