Alteraciones metabólicas y conductuales tras la deleción en astrocitos de carnitina palmitoiltransferasa-1a (CPT1a) en ratón

Resumen

El cerebro es el órgano con mayor demanda energética, siendo su principal fuente de energía la glucosa. No obstante, existen otras fuentes alternativas de combustible, como los ácidos grasos que tradicionalmente se asume su uso en situaciones con disponibilidad limitada de glucosa, como el ayuno o el ejercicio prolongado. Sin embargo, el metabolismo de los ácidos grasos se ha explorado muy poco aún. Aunque desde hace décadas se conoce que los astrocitos son capaces de metabolizar ácidos grasos, qué función específica cumplen y qué impacto tienen sobre la biología neuronal en condiciones fisiológicas no está aún dilucidado. En esta Tesis Doctoral nos propusimos abordar estas cuestiones. Para ello, decidimos utilizar un modelo de ratón knock-out condicional de la carnitina palmitoiltransferasa 1A (CPT1A), una proteína esencial en el transporte de ácidos grasos a la mitocondria y principal reguladora de la β-oxidación. CPT1A se eliminó en astrocitos tanto en cultivos primarios como in vivo. La reducción de CPT1A provocó un remodelado de la cadena respiratoria mitocondrial consistente en favorecer la formación de supercomplejos. Como consecuencia, se produjo un incremento de la eficiencia energética y una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales. Estos resultados sugieren que la conformación estructural de la cadena respiratoria mitocondrial está adaptada en astrocitos para optimizar el uso de ácidos grasos, y no de sustratos de tipo NADH que son más eficientes energéticamente. Sin embargo, esta adaptación permite a los astrocitos producir más ROS mitocondriales, de conocida función señalizadora y beneficiosas para las neuronas. En efecto, neuronas silvestres co-cultivadas con astrocitos CPT1A KO mostraron signos de ineficiencia mitocondrial. In vivo, la deleción de CPT1A en astrocitos reveló alteraciones significativas en cerebro en diferentes vías metabólicas. En concreto, a juzgar por el estudio de metabolómica, se observó una acumulación de ácidos grasos de cadena larga y alteraciones en algunos neurotransmisores, lo que confirma la reducción de la utilización de ácidos grasos y la existencia de alteraciones sinápticas. Por otro lado, las alteraciones en la respiración mitocondrial observadas en cultivos se reprodujeron in vivo. Finalmente, el análisis del comportamiento de los ratones CPT1A KO mostró signos compatibles con disfunción neuronal, tales como ansiedad o miedo y déficit de memoria. Por lo tanto, en esta Tesis Doctoral describimos una remodelación metabólica producto de la adaptación de los astrocitos al bloqueo del transporte mitocondrial de ácidos grasos. En consecuencia, se producen cambios bioenergéticos en las neuronas que parecen tener un importante impacto en el comportamiento del ratón. En su conjunto, pensamos que los ácidos grasos representan un importante sustrato metabólico para los astrocitos, cuyo consumo mitocondrial, a pesar de no poseer la gran eficiencia energética de los sustratos de tipo NADH, mantiene elevada la producción fisiológica de ROS mitocondriales y contribuye decisivamente al bienestar cognitivo en ratón.