Mecanismos moleculares y celulares implicados en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y potenciales terapias

Resumen

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad rara causada por una mutación en el gen LMNA que genera una proteína anómala conocida como progerina. El envejecimiento prematuro y la enfermedad cardiovascular asociada son las principales características de esta patología. La esperanza de vida de pacientes con HGPS es muy reducida, en torno a los 14,6 años, y la mayoría fallecen debido a infarto de miocardio o accidente cerebrovascular provocados por aterosclerosis acelerada. Teniendo en cuenta el número limitado de pacientes y la escasa disponibilidad de muestras para su estudio, es indispensable diseñar modelos animales que recapitulen la patología en humanos. En esta Tesis Doctoral hemos generado un nuevo modelo proaterogénico de ratón HGPS, Ldlr−/− LmnaG609G/G609G, que mimetiza los principales síntomas clínicos de HGPS, incluyendo aterosclerosis acelerada y envejecimiento prematuro. Este nuevo modelo de ratón HGPS supone una herramienta potencialmente útil para estudios en progeria. Además, en esta Tesis Doctoral nos propusimos identificar nuevos mecanismos implicados en la enfermedad cardiovascular en HGPS y abordar diferentes terapias que mejoren la supervivencia y calidad de vida. Por un lado, el análisis de los cambios de expresión de microARNs y su posterior integración con ARN mensajeros alterados en tejido cardiaco en el ratón Apoe−/− LmnaG609G/G609G, nos llevó a realizar un tratamiento in vivo con el antagomiR-340-5p (inhibidor del miR-340-5p). El tratamiento mostró un aumento moderado en la supervivencia, sin reversión del fenotipo cardiaco. Por otro lado, durante el estudio de los mecanismos moleculares y celulares implicados en el desarrollo acelerado de aterosclerosis en HGPS, se observaron evidencias de transición endotelio-mesénquima (endMT) mediada por la ruta de señalización de TGFβ en los modelos de ratón con expresión de progerina sistémica (Apoe−/− LmnaG609G/G609G y Ldlr−/− LmnaG609G/G609G) y restringida a células vasculares de músculo liso (CVMLs) (Apoe−/−LmnaLCS/LCS SM22αCre). Estas alteraciones no se observaron en el modelo con la expresión de progerina en células endoteliales (Apoe−/− LmnaLCS/LCS Cdh5CreERT2), demostrando que tanto la aterosclerosis acelerada como la endMT están provocadas por la muerte de las CVMLs inducida por la expresión de progerina. La intervención farmacológica con un inhibidor de la señalización mediada por TGFβ en ratones Apoe−/− LmnaLCS/LCS SM22αCre, provocó reducción en el reclutamiento leucocitario, mejora del fenotipo vascular en aorta torácica y represión parcial de la endMT. Estos hallazgos señalan la ruta de TGFβ y la endMT como mecanismos moleculares involucrados en la aterosclerosis acelerada en HGPS e identifican una nueva diana terapéutica. Además, la similitud de HGPS con el envejecimiento fisiológico abre una posibilidad de extrapolar estos resultados a la población general