New vinylogous mannich-type reactions with fluorinated imines

Resumen

Los compuestos organofluorados juegan un papel relevante en química médica. Aproximadamente, el 25% de los fármacos que están actualmente en el mercado contienen al menos un átomo de flúor, lo que nos indica su extraordinaria importancia. Es un elemento de pequeño tamaño y alta electronegatividad, que una vez incorporado en la estructura del fármaco, mejora sus propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas, tales como la estabilidad metabólica o la lipofilia, lo que permite una mayor permeabilidad en las membranas celulares. Adicionalmente, la especie radioactiva de 18-F está emergiendo como un elemento clave en el diagnóstico por imagen, mediante la Tomografía de Emisión de Positrones (PET). Desde el descubrimiento de las propiedades antitumorales del 5-fluorouracilo, este elemento ha jugado un papel clave en el descubrimiento de nuevos fármacos, y ha estado siempre presente en los programas de química médica. Sin embargo, los enlaces C-F son prácticamente desconocidos en la naturaleza, y eso indica que todos los compuestos organofluorados han de ser sintetizados en el laboratorio. Hasta la fecha, se han desarrollado una gran variedad de metodologías que permiten acceder a este tipo de compuestos que de forma general se pueden englobar en dos tipos. El primero consiste en una incorporación tardía de los átomos de flúor en las moléculas objetivo mediante el uso de reactivos de fluoración, que pueden ser tanto electrofílicos como nucleofílicos. La segunda forma general de acceder a este tipo de compuestos consiste en el empleo de lo que se denominan “building blocks fluorados”. Son moléculas pequeñas que contienen átomos de flúor que se emplean como sillares para la generación de moléculas más complejas. La presente Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de nuevas metodologías que permitan acceder a nuevos esqueletos orgánicos fluorados, cuyo desarrollo tiene importantes implicaciones en química médica, como hemos indicado previamente. Específicamente, esta Tesis se enmarca en este segundo tipo de metodologías antes mencionado, que conlleva el empleo de moléculas fluoradas pequeñas, iminas fluoradas, que se han utilizado como sustratos para la creación de nuevas moléculas fluoradas más complejas. Para ello, emplearemos un tipo de transformaciones, las reacciones de Mannich vinílogas, que hasta la fecha se han utilizado escasamente con sustratos fluorados. Los resultados obtenidos se recogen en los tres capítulos que se indican a continuación. Capítulo 1: Reacciones tipo Povarov con iminoésteres fluorados y furanos como donores vinílogos. Las reacciones de tipo aza-Friedel-Crafts asimétricas con iminas fluoradas conduce a la formación de aminas fluoradas enantiomericamente enriquecidas de forma sencilla. Estos compuestos son de gran importancia en química médica, sobre todo por tu atenuada basicidad inducida por el efecto electronegativo de los átomos de flúor. Cuando esta reacción de lleva a cabo sobre iminoésteres como componente imínico del proceso, a pesar de la elevada electrofilia del carbono imínico por la presencia de dos sustituyentes electrón-atractores, ejemplos de la versión enantioselectiva son extraordinariamente escasos y suelen estar siempre involucrados los indoles como componentes heterocíclicos. Esto nos motivó a estudiar este tipo de procesos con otro tipo de heterociclos, específicamente los furanos. La adición de estos a aldiminas fluoradas había sido descrita mediante catálisis con sales de oro. Por tanto, decidimos evaluar este proceso con imino ésteres con sales de oro como catalizadores. La serendipia en química juega un rol muy importante en el descubrimiento de nuevas transformaciones, y veremos que a lo largo de la presente memoria está presente varias veces en los resultados presentados. En este caso, no se obtuvo el producto esperado de alquilación de Friedel-Crafts, sino que tuvo lugar un proceso tándem Povarov/Friedel Crafts que condujo a la formación de derivados de furoquinolina fluorados con generación simultánea de cuatro estereocentros. Además de poseer la estructura heterocíclica antes mencionada, presente en varios compuestos con diversas actividades biológicas, estos compuestos constituyen una nueva familia de alfa-amino ácidos fluorados cíclicos. La reacción transcurre de forma general con buenos rendimientos y diastereoselectividades moderadas. Sin embargo, el comportamiento cromatográfico de las mezclas ha permitido separar fácilmente el diastereoisómero mayoritario en todos los casos, proporcionando utilidad sintética a la metodología desarrollada. En cuanto al alcance del proceso, éste es compatible con una gran variedad de imino ésteres fluorados, con distintas cadenas perfluoroalquílicas y una gran variedad de sustituyentes anclados al nitrógeno. Sin embargo, el alcance en lo que se refiere al furano tiene más limitaciones. Aunque se han conseguido buenos resultados con una gran variedad de ellos, hay sustratos que sorprendentemente no han dado resultados positivos, como son el 2-metoxifurano y el 2-trimetilsililoxifurano, dado en efecto electrón donor de los sustituyentes. El transcurso de la reacción puede racionalizarse a través de una adición de Mannich viníloga del furano sobre el imino éster, y un posterior ataque de la posición orto del sustituyente aromático del imino éster. La rearomatización del sistema genera el producto tipo Povarov. Este producto contiene una unidad dihidrofurano, que en presencia de la sal de oro isomeriza a la correspondiente sal de iminio susceptible de ser atacada por un segundo equivalente de furano. Aparentemente este último paso de la reacción tándem es el que hace viable el proceso, probablemente por su naturaleza irreversible. Capítulo 2: Adiciones asimétricas de tipo Mannich-viníloga de dicianoalquenos a sulfinil iminas fluoradas El segundo capítulo de la presente tesis doctoral se centra en el estudio de la reacción de Mannich viníloga de α,α-dicianoalquenos como donores vinílogos y fluoroalquil sulfinil iminas como electrófilos. Los dicianoalquenos son conocidos desde tiempos ancestrales por sus propiedades como aceptores de Michael. Sin embargo, esta tendencia ha cambiado desde el trabajo seminal de Jorgensen y Deng en 2005. Ambos autores encontraron que cuando estos compuestos poseen hidrógenos en posición gamma, pueden actuar como donores vinílogos frente a una gran variedad de electrófilos. Una de las reacciones más destacadas es con compuestos imínicos en presencia de varios catalizadores quirales, tanto métalicos como orgánicos. De esta manera, estos compuestos experimentan la reacción de Mannich viníloga de manera enantioselectiva. Sin embargo, a pesar del desarrollo de este tipo de metodologías, no existían ejemplos en la bibliografía de esta reacción con iminas fluoradas. Esto nos llevó a evaluar la viabilidad de este proceso. Los intentos iniciales fueron infructuosos, bien con imino ésteres o con aldiminas fluoradas. El cambio de tendencia se produjo cuando se emplearon N-sulfinil iminas como fuente electrófila. Estos compuestos ya habían mostrado su extraordinaria utilidad en la formación de una gran variedad de aminas fluoradas quirales mediante la adición sobre estas de una gran variedad de nucleófilos. Los dicianoalquenos se adicionaron a estas sulfinil iminas fluoradas con excelentes rendimientos y diastereoselectividades en presencia de terc-butóxido potásico como base. La reacción transcurre con una gran variedad de restos perfluoroalquilados en la función imina además de una gran variedad de diciano alquenos. Este tipo de iminas fluoradas habían sido utilizadas por el Prof. Fen Lin-Qing en reacciones de tipo Mannich viníloga, pero utilizando otro tipo de donores vinílogos. Un estudio detallado del proceso indicó que en nuestro caso se producía una diastereoselectividad contraria a los ejemplos antes mencionados. Esto indicaba claramente que el proceso tenía lugar con un transcurso estereoquímico distinto. En este contexto, habitualmente la estereoquímica de las adiciones de nucleófilos a sulfinil iminas fluoradas se racionaliza mediante un modelo de Felkin-Anh no quelado. Parece claro que para que se produzca una inversión de la configuración en el nuevo estereocentro generado en el proceso, es necesario que este tenga lugar por un mecanismo distinto, en este caso, a través de un modelo quelado. De esta manera, mediante la propuesta de un estado de transición de 6-miembros en el cual anión de potasio generado forma un quelato con el nitrógeno de la sulfinil imina, la adición ha de tener lugar por la cara contraria del grupo voluminoso del sulfóxido. Una prueba adicional que va en esta dirección es la reacción con disolventes polares como acetonitrilo o acetona, que dificultarían la formación de este quelato. Experimentalmente se observa que tiene lugar un descenso drástico de la diastereoselectividad. Una de las características de la función diciano alqueno es que es susceptible de realizar derivatizaciones posteriores de las moléculas formadas. De hecho, son equivalentes sintéticos de la función cetona. Por otra parte, pueden ser hidrogenados o incluso pueden actuar en procesos de tipo Michael. En este caso, previamente a todas estas transformaciones, el grupo sulfóxido se oxidó a la correspondiente sulfona. De esta forma, se puede eliminar la función dicianoalqueno para regenerar la cetona de partida. De la misma forma, se puede eliminar la función sulfinilo para generar las correspondientes aminas quirales. Otra reacción hatibualmente efectuada en este tipo de compuestos es la hidrogenación del doble enlace. Este proceso resultó más complejo de lo esperado, probablemente por la influencia de la unidad trifluorometilo. Finalmente, en un reactor de hidrogenación en condiciones de flujo (H-Cube) fue posible llevar a cabo esta hidrogenación que transcurría con una hidrogenación parcial de uno de los grupos ciano. La última derivatización que se llevó a cabo fue un estudio de las reacciones de alquilación de los compuestos que proceden de dicianoalquenos no sustituidos en posición gamma. De esta forma, se encontraron condiciones que permitieron llevar a cabo una alquilación regioselectiva del dicianoalqueno, dando lugar al producto de alquilación gamma en presencia de NaH como base y al producto de alquilación alfa en presencia del fosfaceno P2-Et como base. Capítulo 3: Síntesis de trifluorometil arenos mediante reacción de dicianoalquenos y sulfinil iminas conjugadas fluoradas En el tercer capítulo se describe el estudio de la reacción de dicianoalquenos con iminas fluoradas conjugadas. Al igual que ocurría en el capítulo anterior, este tipo de reacciones vinílogas no había sido evaluado con anterioridad. En este caso, el proceso supone un reto mayor, ya que pueden aparecer problemas de regioselectividad tanto en el donor vinílogo como en el aceptor, donde puede tener lugar una adición 1,2 o 1,4. Los antecedentes bibliográficos de adiciones nucleófilas a sulfinil iminas fluoradas conjugadas indicaban que en todos los casos tiene lugar una adición 1,2. El objetivo inicial de este proyecto era modificar este tipo de reactividad mediante el uso de nucleófilos más blandos como es el caso de los dicianoalquenos a través de la posición gamma. De nuevo, la serendipia entra en juego en este capítulo, ya que la reacción de dicianoalquenos a fluoroalquil sulfinil iminas fluoradas conjugadas conduce a la inesperada formación de los correspondientes trifluorometil arenos en un proceso de cicloaromatización con perdida final de las funciones sulfinil amina y diciano. La unidad trifluorometil areno es una estructura aromática de gran importancia, ya que constituye un motivo recurrente en numerosos productos biológicamente activos y conocidos fármacos como el Januvia (sitagliptina), Celebrex (celecobix) o Prozac (Fluoxetina). Por esta razón, se han dedicado muchos esfuerzos para desarrollar metodologías sintéticas que permitan acceder a este tipo de compuestos. La gran mayoría de las metodologías descritas para acceder a este tipo de compuestos involucran una reacción de trifluorometilación aromática, mediante reactivos nucleofílicos o electrofílicos a partir de precursores que contienen halógenos, sales de diazonio, o ácidos borónicos entre otros. Casi todos ellos conllevan el uso de metales. Una metodología alternativa la constituyen los procesos de tipo Diels-Alder, aunque ha sido poco desarrollada dados los problemas de regioselectividad que muestran estos procesos. Un estudio bibliográfico más detallado indica que ejemplos de la formación de este tipo de compuestos mediante la generación simultánea del anillo aromático han sido muy escasos. La metodología desarrollada en este capítulo permite acceder a sistemas policíclicos que contienen la unidad trifluorometilareno, de forma sencilla mediante una creación de novo del anillo aromático. El estudio de estas reacciones tuvo lugar inicialmente con iminas fluoradas con sustituyentes aromáticos en el nitrógeno tales como PMP (p-metoxifenilo) pero todas las bases ensayadas fueron infructuosas. De nuevo, la tendencia cambió con el uso de las sulfinil iminas de Ellman. En este caso, en presencia de DBU tuvo lugar un proceso de cicloaromatización que condujo a los productos aromáticos con buenos rendimientos. El estudio del alcance de la reacción nos permitió determinar que la función terc-butil sulfinil imina es clave en el proceso, ya que cualquier cambio en esa posición se traducía en el fallo del proceso. Por otro lado, una gran variedad de diciano alquenos como fuente viníloga y de sulfinil iminas conjugadas fueron compatibles con el proceso. Una posible explicación de la reacción de cicloaromatización comenzaría por una adición 1,4- de la posición gamma del dicianoalqueno sobre la sulfinil imina fluorada conjugada. Posteriormente, para formar el esqueleto del anillo aromático es necesario que tenga lugar ahora una adición alfa 1,2- del dicianoalqueno sobre la función imínica resultante. Esto nos permitiría explicar la conectividad de los productos finales. A partir de aquí, la aromatización conllevaría la pérdida de la función dicianoalqueno y de la función sulfinil amina. Ambos casos tienen precedentes en la literatura. La reacción de dicianoalquenos sobre cetonas conjugadas tiene lugar con una ciclación final y pérdida de la función dicianoalqueno mediante una beta-eliminación que generaría un doble enlace. El otro doble enlace restante tiene que formarse con la pérdida de la sulfinil amina, proceso que ha sido descrito recientemente por otros autores, aunque en un proceso distinto. De esta forma, es importante señalar que este proceso se iniciaría con una adición gamma 1,4- del dicianoalqueno sobre la sulfinil imina conjugada, lo que constituye el primer ejemplo descrito en la bibliografía. De la misma forma, una doble adición alfa y gamma de un dicianoalqueno con pérdida final de la función diciano tampoco tiene precedentes en la literatura.