Role of dppa3 in hypoxia and tumor dormancy in cancer

Resumen

El càncer colorectal (CRC) presenta una elevada mortalitat arreu del món i la recurrència és una complicació freqüent que sorgeix com a conseqüència de la malaltia mínima residual que es presenta després d'un període de latència clínica. Diversos estudis han descrit la presència de cèl·lules canceroses amb una baixa taxa proliferativa (slow-cycling cancer cells, SCCC) responsables de la recaiguda del pacient a causa de la seva elevada quimioresistència i capacitat regenerativa de tumors. Tot i l'esforç invertit en la caracterització de les SCCC, anomenades també cèl·lules dorments, el nostre coneixement sobre els mecanismes moleculars subjacents a la seva latència és encara limitat. Gràcies a la identificació, aïllament i caracterització molecular de les SCCC feta al nostre laboratori, hem pogut identificar un conjunt de factors de pluripotència sobreexpressats en aquestes cèl·lules, entre ells, DPPA3. DPPA3 és un factor epigenètic essencial per al desenvolupament embrionari i expressat en cèl·lules mare embrionàries (ESCs) i cèl·lules germinals primordials (PGCs). La seva funció està relacionada amb la protecció de loci improntats i elements transposables del genoma de processos de desmetilació activa. A part de mantenir un estat repressiu en regions concretes del genoma, DPPA3 també està relacionat amb processos de desmetilació passiva durant el desenvolupament embrionari. Amb l’ús de línies de CRC modificades genèticament per sobreexpressar o deplecionar DPPA3, hem pogut esbrinar el rol que exerceix aquest factor en els programes d’hipòxia i de latència tumoral. La sobreexpressió de DPPA3 en línies de CRC indueix el programa d’hipòxia augmentant els nivells de proteïna i activitat transcripcional de HIF1α. A més, també és suficient per generar una parada del cicle cel·lular en la fase G2/M in vitro i un retard del creixement tumoral i major quimioresistència a tractaments d’adjuvància estàndards en CRC in vivo. Finalment, hem observat que una elevada expressió de DPPA3 en pacients de CRC està associada amb una major quimioresistència. El conjunt d’aquests resultats contribueixen a la comprensió de la rellevància de DPPA3 en càncer i la malignitat tumoral associada a hipòxia, quimioresistència i latència tumoral.