Regulación de la expresión de genes pro-inflamatorios por interferón-gamma e interleuquina 4 papel del TNF& endógeno y de los factores reguladores de interferón

Resumen

Los macrófagos juegan un papel clave en la respuesta inflamatoria. Su activación por diversos estímulos, conduce a la secreción de diversas citoquinas pro-inflamatorias como el TNFalfa, así como a la producción de diversos mediadores inflamatorios como el óxido nítrico y las prostaglandinas. En este trabajo se ha estudiado la regulación de la inducción en respuesta a IFNgamma de diversos genes pro-inflamatorios: la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el factor de necrosis tumoral (TNFalfa). Así, se ha encontrado que los factores reguladores de interferón IRF-1 e IRF-8, median la activación transcripcional de estos genes en respuesta a IFNgamma. Por otro lado, existe un segundo mecanismo de regulación por IFNgamma de la expresión de iNOS y COX-2, que implica una acción autocrina del TNFalfa endógeno producido en respuesta a IFNgamma. Por último, la IL-4 que es una citoquina anti-inflamatoria, se ha visto que modula negativamente la inducción de estos genes pro-inflamatorios a través de distintos mecanismos: por una parte, el tratamiento con IL-4 inhibe la expresión del factor IRF-8 mediante desestabilización de su ARNm y por otra parte, regula negativamente la expresión de TNFalfa, lo cual va a conducir a una inhibición posterior de iNOS y COX-2 en respuesta a IFNgamma. La inhibición de la producción de TNFalfa ocurre en dos fases: una temprana que implica la desestabilización de su ARNm y una fase tardía, en la que la IL-4 inhibe la actividad transcripcional del promotor de TNFalfa en respuesta a IFNgamma.