Epoxiamidas quirales en la síntesis de compuestos bioactivos. Síntesis de epoxipéptidos y de bengamidas

Resumen

El trabajo descrito en esta tesis es la aplicación concreta de epoxiamidas quirales obtenidas mediante la condensación de iluros de azufre estabilizados por una función amida con aldehidos quirales derivados de carbohidratos. Esta metodología se ha aplicado a la síntesis de los epoxipéptidos E-64, E64c y CA-074, así como de amidas análogas, y de bengamidas, compuestos bioactivos con un modo de acción aún por esclarecer. En ambos casos, se ha empleado un iluro de azufre estabilizado por una amida de indolina como compuesto clave, ya que una vez realizada la condensación, es factible oxidar la epoxiamida de indolina a la indol-amida correspondiente, la cual puede hidrolizarse ó transamidarse con suavidad. Así, en el caso de los epoxipéptidos, la condensación de dicho iluro de azufre con el 2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehído rindió la expoxiamida de indolina quiral correspondiente en un excelente exceso diasteremérico a favor del isómero 2S, 3R. Esta exposiamida permite llegar a obtener los compuestos derivados de la familia del E-64c mediante elaboración del extremo de acetal y acoplamiento con el derivado peptídico correspondiente, para, posteriormente, oxidar la indolina presenta a u sindol derivado mediante oxidantes radicalarios como el DDQ, para, a continuación, proceder a su hidrólisis suave para liberar el ácido final. No obstante, en el caso de la preparación del E-64, se halló que la presencia de un grupo bis-Boc-guanidino originaba la descomposición de la molécula en la etapa de oxidación con DDQ, siendo necesario partir desde la indolamida derivada del isopropilidén-D-gliceraldehído, pudiéndose llegar al producto final y a varias amidas análogas. Una vez concluida la aproximación a los exposipéptidos, se comenzó con la preparación de las bengamidas, empleando la olefinación de Julia modificada para preparar el alqueno terminal a partir del aldehído derivado del 2,3-O-isopropilidén-D-treitol monoprotegido por un si