Modelos animales para el estudio del papel de la telomerasa en cáncer

Resumen

Los telómeros son estructuras de DNA y proteínas que constituyen el final de los cromosomas eucariotas. Tienen una función protectora esencial para la estabilidad celular pues evitan que los extremos cromosómicos sean confundios con roturas de Dna. La telomerasa es un reversotranscriptasa que sintetiza repeticiones teloméricas di novo. La mayor parte de las células primarias y de los tejidos somáticos carecen de actividades telomerasa de modo que sus telómeros se acortan con las divisiones celulares. Por debajo de una longitud mínima los telómeros pierden su funcionalidad dando lugar a una inestabilidad cromosómica que compromete la viabilidad celular. Las células tumorales poseen altos niveles de actividad telomerasa que les permiten proliferar indefinidamente. Los ratones deficientes en telomersas con telómeros cortos muestrasn defectos en tejidos altamente proliferativos como consecuencia de una menor proliferación celular y una menor tasa de apoptosis. En esta tesis se estudia la susceptibilidad tumoral de este modelo de ratón. Los resultados obtenidos demuestran que los telómeros cortos actúan como potentes inhibidores tumorales. Además hacen a las células más sensibles al tratamiento con agentes genotóxicos. Por otra parte, la ausencia de telomerasa incluso en presencia de telómeros largos disminuye la incidencia tumoral, sugiriendo la existencia de funciones adicionales de la telomerasa ademas de la elongación telomérica. En esta tesis se describen también la obtención y caracterización de un modelo de animales transgénicos con altos niveles de expresión de telomerasa en diversos tejidos: los animales K5-mTert. Nuestros resultados muestran que la sobreexpresión de telomerasa no modifica significativamente la longitud telomérica ni la estructura de los tejidos a edades tempranas. Sin embargo, la presencia de altos niveles de telomerasa favorece la proliferación celular tras el tratamiento con ésteres de