Effect of DYRK1A dose reduction on the transcriptome of the developing mouse cerebral corteximplications in gliogenesis

Resumen

La corteza cerebral es esencial para llevar a cabo las funciones más complejas en los mamíferos. Entender el proceso de desarrollo involucrado en la generación y el funcionamiento de las poblaciones celulares de la corteza representa uno de los principales campos de investigación de la neurobiología. DYRK1A es un gen sensible a dosis involucrado en el neurodesarrollo y muy posiblemente en la corticogènesis. En este estudio demostramos que la reducción de la dosis génica de Dyrk1a en ratón (Dyrk1a+/-) provoca una alteración sustancial del transcriptoma de la corteza cerebral neonatal que se principalmente la consecuencia de un retraso en la expresión secuencial de los genes durante el desarrollo. También hemos demostrado que los progenitores neurales de los ratones Dyrk1a+/- tienen una menor capacidad de autorenovación y diferenciación en células oligodendrogliales in vitro. El estado epigenetico de los genes gliales S100b y Gfap se encuentra alterado en la corteza de embriones a posiciones especificas del promotor antes del inicio de la gliogènesis, sugiriendo que los progenitores neurales de ratones Dyrk1a+/- podrían tener un potencial astrogliogènico incrementado y un potencial oligodendrogènico disminuido in vivo. En concordancia, la corteza de ratones Dyrk1a+/- neonatales presenta un mayor número de progenitores oligodendroglials S100b+, mientras que el número de astrocitos Gfap+ se encuentra incrementado en ratones Dyrk1a+/- adultos. Finalmente, hemos demostrado que la vaina de mielina de los axones del cuerpo callos y del nervio óptico y ciàtico se encuentra significativamente reducida en los ratones Dyrk1a+/- adultos, hecho que indica una posible implicación de Dyrk1a en mielinización. En conjunto nuestros resultados indican que la bajada de dosis de Dyrk1a altera el potencial de diferenciación de los progenitores embrionarios de la corteza y sugiere un nuevo papel de Dyrk1a en el desarrollo y en la funcionalidad glial.