Vies de supervivència i mort neuronal implicades en els processos d'envelliment. Aproximació farmacològica

Résumé

En esta tesis se han analizado diferentes vías alteradas en el envejecimiento y la neurodegeneración, y en concreto, relacionadas con la generación de agregados proteicos, el aumento del estrés oxidativo y daño al ADN, entre otras. También han sido estudiados los posibles efectos neuroprotectores de dos compuestos: el litio, comúnmente utilizado en el tratamiento de trastornos bipolares, pero con diferentes efectos protectores frente a la neurodegeneración, y la melatonina, una hormona con potente efecto antioxidante, relacionada con el envejecimiento. Para la realización de estos trabajos se utilizaron dos modelos de senescencia: los ratones SAM y las celulas granulares de cerebelo de rata envejecidas. Nuestros objetivos más concretos eran analizar, por un lado el efecto del litio en ratones SAM de tres meses tratados con el catión, evaluando el estado de la hiperfosforilación de la tau, componente principal de los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado se estudió la activación de la vía de supervivencia PI3K/AKT en los cultivos de neuronas envejecidas. En cuanto a la melatonina, y según lo previamente descrito en trabajos anteriores, se analizó su efecto protector en el modelo de senescencia in vitro, así como su posible relación con la proteina relacionada con la longevidad sirtuina 1. En general, la parte experimental de esta tesis nos ha permitido concluir que el litio ejerce parte de sus efectos neuroprotectores en nuestros modelos de senescencia inhibiendo diferentes cistein-proteasas, y cinasas, y activando vías de supervivencia como la AKT. Además se demostró que en el cultivo de células granulares de cerebelo envejecidas existía un daño al ADN y el consiguiente intento de entrar en ciclo. Hechos que eran prevenidos por la melatonina, al igual que se observaba un aumento en la vía PI3K/AKT debido al tratamiento con la hormona. También se sugiere una relación entre la melatonina su acción activando a la desacetilasa sirtuina 1.