Participación del receptor lpa1 para el ácido lisofosfatídico en la regulación emocionalextinción al miedo condicionado y estrés agudo

Resumen

Introducción: En los últimos años, se han descubierto nuevos mecanismos de señalización intercelular. Estudios recientes han demostrado que en el sistema nervioso, numerosas moléculas de naturaleza lipídica (lisofosfolípido) actúan junto a los ya conocidos neurotransmisores y neuropéptidos, como señales de comunicación intercelular. El ácido lisofosfatídico (LPA, 1- ó 2 acil-sn-glicerol- 3-fosfato) es un fosfolípido simple endógeno y bioactivo que actúa como mensajero intercelular en numerosos tipos celulares a través de receptores específicos (lpa1-6) acoplados a proteína G. El receptor LPA1 se ha relacionado con procesos de neuroplasticidad, tanto en el neurodesarrollo como en el cerebro adulto, y se expresa en el hipocampo y otras estructuras. La regulación emocional resulta crucial para la adaptación a cambios ambientales. La extinción al miedo condicionado constituye una forma de regulación emocional resultando esencial en un sistema de memoria emocional sano. Desde un punto de vista neurobiológico, el proceso de extinción requiere de la integridad del circuito córtico-límbico, en particular de la amígdala, hipocampo y corteza prefrontal. Además, es considerado un fenómeno plástico, dependiente de la experiencia, fuertemente mediado por la neurotransmisión GABAérgica, especialmente en amígdala y que comparte el sustrato neuroanatómico, neuroquímico y neuroendocrino de la respuesta adaptativa al estrés. La ausencia del receptor LPA1 altera el afrontamiento adaptativo al estrés crónico, la conducta exploratoria en el campo abierto, aumenta las respuestas de ansiedad en el laberinto elevado en cruz e induce déficits en la exploración y la habituación de la ansiedad en el laberinto de hoyos. Asimismo, en animales que carecen del receptor LPA1 se ha observado anomalías en la estructura y plasticidad del hipocampo y alteraciones en el desarrollo y en el circuito GABAérgico cortical. Sin embargo, a pesar de los déficits emocionales observados en animales carentes del receptor LPA1, la implicación de este receptor en la integridad del circuito córticolímbico así como en la extinción al miedo condicionado y la respuesta al estrés agudo, dos procesos cruciales en la regulación emocional, no han sido todavía examinados. Objetivos: Esta tesis ha sido diseñada con el objetivo de determinar si la ausencia del receptor LPA1 afecta a la regulación emocional. Partiendo de este planteamiento, se ha examinado el efecto de la carencia del receptor LPA1 en la extinción al miedo condicionado, auditivo y contextual, y en la respuesta aguda al estrés. Además, se ha analizado la implicación de la ausencia del receptor LPA1 en la integridad estructural del circuito córtico-límbico responsable del control de las emociones. Por otro lado, la capacidad para manejar y moderar la respuesta emocional ante una situación aversiva constituye un aspecto crucial de la regulación emocional, en parte dependiente de la actividad amigdalina y de la modulación inhibitoria que la corteza prefrontal realiza sobre ella. Por este motivo, se ha evaluado la activación funcional de estas estructuras y la respuesta del eje hipotalámico-hipofisiarioadrenal, mediada en parte por la actividad de la amígdala y la corteza prefrontal, tras inmovilización aguda. Conclusión: En resumen, los datos presentados en esta tesis doctoral demuestran la importancia de la vía de señalización mediada por el receptor LPA1 en la inhibición de las respuestas de miedo aprendidas, de modo que disfunciones en esta vía inducen una resistencia a la extinción del miedo. Este efecto comportamental parece estar relacionado con las alteraciones que la ausencia de la expresión del receptor LPA1 de forma constitutiva provoca sobre el circuito corticolímbico responsable del control de las emociones. Además, esta ausencia de la expresión del receptor LPA1 provoca una desregulación de las respuestas emocionales, induciendo una hiperreactividad amigdalina y neuroendocrina ante la exposición a eventos aversivos. Estas alteraciones asociadas a la ausencia de este receptor pueden constituir un factor de vulnerabilidad crítico para el desarrollo de trastornos emocionales observados en diferentes psicopatologías como la esquizofrenia (Holt y cols, 2009), el trastorno bipolar (Konarski y cols, 2007), los trastornos de ansiedad (Hartley y Phelps, 2010) y el trastorno depresivo mayor (Konarski y cols, 2007), entre otros. Bibliografia: Castilla-Ortega, E., Hoyo-Becerra, C., Pedraza, C., Chun, J., De Fonseca, R.F., Estivill-Torrús G y cols. (2011). Aggravation of chronic stress effects on hippocampal neurogenesis and spatial memory in LPA1 receptor knockout mice. PLoS ONE, 6(9): e25522. Chun, J. (2005). Lysophospholipids in the nervous system. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 77, 46-51. Hartley, C.A. y Phelps, E.A. (2010). Changing fear: the neurocircuitry of emotion regulation. Neuropsychopharmacology, 35, 136¿46. Holt, D. J., Lebron-Milad, K., Milad, M.R., Rauch, S.L., Orr, S.P., Cassidy, B.S. y cols. (2009). Extinction memory is impaired in schizophrenia. Biol Psychiatry, 65, 455-63. Konarski, J. Z., McIntyre, R.S., Soczynska, J. K. y Kennedy, S. H. (2007). Neuroimaging approaches in mood disorders: Technique and clinical implications. Ann Clin Psychiatry, 19, 265¿77. Morgan, M. A., Romanski, L. M. y LeDoux, J. E. (1993). Extinction of emotional learning: contribution of medial prefrontal cortex. Neurosci Lett, 163,109-13. Santín, L. 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