Role of gaseous neurotransmitters in the effects and expression of opioid and cannabinoid receptors during neuropathic pain

Resumen

El dolor neuropàtic es causat per una lesió o malaltia del sistema nerviós somatosensiorial, i es caracteritza per la presencia d'alodínia e hiperalgèsia. Actualment el seu tractament es basa en la teràpia amb opioids, però són necessàries altes dosis per alleujar el símptomes, les quals van acompanyades de nombrosos efectes secundaris. Aleshores es necessari investigar noves dianes així com nous mecanismes per tal de millorar els tractaments amb opioids a fi d’evitar l’administració de dosis altes i els efectes no desitjats. En aquest estudi hem investigat el paper que juguen dos dels principals neurotransmissors gasosos, l'òxid nítric (NO) i el monòxid de carboni (CO) en el desenvolupament del dolor neuropàtic, així com dels seus efectes en les teràpies mediades per receptors opioids mu (MOR) i delta (DOR), i cannabinoids tipus 2 (CB2). D'aquesta manera, utilitzant la constricció crònica del nervi ciàtic com a model de dolor neuropàtic hem demostrat que: I) la via de senyalització perifèrica de l'NO-sGC-PKG, activada per NOS1 i NOS2, juga un paper essencial en el desenvolupament i l’expressió dels principals símptomes del dolor neuropàtic, II) els efectes antinociceptius perifèrics, però no sistèmics, dels agonistes MOR durant el dolor neuropàtic, es produeixen per activació de la via de senyalització de HO1/NOS1/NOS2-sGC-PKG-K+ATP, i que l'NO, sintetitzat per NOS1 i NOS2, esta implicat en la disminuïda expressió del MOR, III) els efectes antinociceptius perifèrics dels agonistes dels receptors DOR i CB2 durant el dolor neuropàtic es poden incrementar a través de l' inhibició de la via de senyalització de NOS1/NOS2-sGC-PKG. A més, l'NO sintetitzat per NOS1, es un dels responsables de la disminuïda i augmentada expressió perifèrica dels receptors DOR i CB2 respectivament durant el dolor neuropàtic, IV) la inhibició de la via de senyalització de NO-sGC-PKG-JNK evita l'aparició de tolerància als efectes antialodínics perifèrics produïts per la morfina durant el dolor neuropàtic, V) el CO, sintetitzat per HO1, inhibeix la simptomatologia del dolor neuropàtic mitjançant l'atenuació de la sobrepressió de NOS1 i NOS2 així com de l'activació microglial produïdes per la lesió nerviosa, i finalment VI) el tractament amb CO, administrat exògenament o sintetitzat endògenament per HO1, potencia els efectes antinociceptius perifèrics dels agonistes MOR, a través d'una sobrepressió perifèrica dels seus receptors i inhibint l'activació microglial. En resum, tant NO com CO tenen un paper essencial durant l’expressió del dolor neuropàtic, i tots dos son capaços de modular els efectes i l'expressió dels receptors MOR, DOR i CB2 durant el dolor neuropàtic, no obstant, mentre que els agonistes MOR produeix els seus efectes antinociceptius perifèrics a través de l'activació de la via de senyalització de HO1/NOS-sGC-PKG-K+ATP, els agonistes DOR i CB2 no utilitzen aquesta via per produir els seus efectes. Finalment, malgrat en aquest estudi es mostren diferents possibilitats d’augmentar l’acció antinociceptiva local produïda per opioids i cannabinoids i evitar el desenvolupament de tolerància durant el dolor neuropàtic, la investigació dels mecanismes d’acció d’aquests fàrmacs es indispensable per millorar la seva acció terapèutica durant el dolor neuropàtic.