Rational design and synthesis of new nucleoside analogues bearing a cyclohexane core

Resumen

L’ús d’anàlegs de nucleòsids en teràpia antivírica s’ha convertit en una opció important durant les tres últimes dècades. En els últims anys, l’atenció s’ha centrat en els carbanucleòsids, que són més resistents als processos hidrolítics i tenen una millor absorció i penetració a través de la membrana cel·lular com a resultat de la seva major lipofília. Els anàlegs de nucleòsids amb estructura ciclohexènica són una classe prometedora de compostos antiviral, en què la substitució de l’àtom d’oxigen de l’anell de furanosa per un doble enllaç indueix una flexibilitat anul·lar similar a la dels nucleòsids naturals. Recentment, s’ha descrit que ambdós enantiòmers de ciclohexenil G (DCG i LCG) presenten una potent i selectiva activitat contra el virus de l’herpes. D’altra banda, les tècniques de modelatge molecular han estat una de les pedres angulars en el disseny i optimització de compostos terapèutics. Concretament, les tècniques d'acoblament molecular (docking), que s'utilitzen per predir l'afinitat d'unió d'una molècula orgànica a una macromolècula, han demostrat ser una eina de molta utilitat. En el camp d’anàlegs de nucleòsids, aquestes tècniques permeten simular tant el seu procés d'activació, així com la posterior interacció amb la seva diana, la polimerasa viral corresponent. Aquesta tesi es centra en el disseny racional i la síntesi d'una sèrie de nucleòsids carbocíclics de sis baules basats en l'esquelet de D- i L-Ciclohexenil G com a agents contra el virus de l’herpes. En particular, s'ha dut a terme un estudi de modelatge molecular de tot el procés d'activació d’una sèrie de nucleòsids ciclohexànics i biciclo[4.1.0]heptànics per mitjà de càlculs de docking. Com a resultat d’aquest estudi computacional, vam decidir desenvolupar un nova estratègia sintètica cap a la síntesi estereoselectiva d'anàlegs de nucleòsids amb estructura biciclo[4.1.0]heptànica. En concret, s’han sintetitzat quatre nous nucleòsids amb estructura biciclo[4.1.0]heptànica que contenen diferents bases púriques i pirimidíniques, a partir de la 1,4-ciclohexandiona comercial en 14-16 etapes i rendiments globals d’entre el 2% i el 10%. A més a més, s’ha descrit un nou procediment per la síntesi de (2R,3R,8R)-2,3-difenil-1,4-dioxaespiro[4.5]deca-6-en-8-ol, que és un intermedi de la síntesis d’aquests anàlegs de nucleòsids, juntament amb la síntesi enantioselectiva d’ambdós enantiòmers de la (4R)-hidroxi-2-ciclohexenona i els seus derivats sililats. Aquests procediments competeixen positivament amb les metodologies publicades. L'activitat biològica dels compostos sintetitzats contra diversos virus ha estat avaluada. Per desgràcia, no mostren activitat antivírica significativa. Per tal de racionalitzar aquesta manca d'activitat, la interacció dels fàrmacs candidats amb la seva diana ha estat avaluada. Com que no hi ha estructures cristal·logràfiques del procés de replicació, s’ha generat un model en 3D per mitjà del modelatge d’homologia. Aquesta metodologia permet la predicció d’estructures en 3D de macromolècules basades en estructures conegudes de proteines homólogues (plantilles). Els càlculs han revelat que l’activitat antivírica d’aquests compostos està restringida per la seva incorporació al DNA del virus.