Ligandos de NKG2D: nuevos aspectos sobre su bioquímica, su papel en interacciones celulares y su modulación por fármacos antitumorales

Resumen

Las células Natural Killer (NK) tienen un papel importante en el control de tumores y uno de los sistemas que se ha demostrado crucial para esta actividad NK, es el formado por el receptor activador NKG2D y sus ligandos. Los ligandos de NKG2D (NKG2D-L) se expresan en células sometidas a estrés celular en varias situaciones patológicas. Además de encontrarse en diferentes compartimentos celulares y en la membrana plasmática, los NKG2D-L se pueden liberar al medio extracelular a través de exosomas o como moléculas solubles. Dicha liberación de NKG2D-L se relaciona con el bloqueo e internalización del receptor en células efectoras y la consecuente reducción de su actividad citotóxica. Otra propiedad que se ha observado en los NKG2D-L, es su capacidad para transferirse desde la célula diana a la célula NK. La implicación de NKG2D y sus ligandos en el control antitumoral depende, por tanto, de muchos factores, indicando la necesidad del estudio de diferentes aspectos de la biología de estas moléculas para entender su modulación en un contexto patológico. En esta tesis, se aborda la biología de los NKG2D-L a varios niveles: a nivel molecular, estudiando las características bioquímicas específicas del NKG2D-L, MICA, que afectan a su liberación en exosomas; a nivel celular, explorando la comunicación mediada por la transferencia de los NKG2D-L de la célula diana a la célula NK; y por último, en un modelo tumoral, utilizando células metastásicas de melanoma, en el que se estudia la expresión de NKG2D-L, así como su capacidad de modular la respuesta de las células NK, en el contexto de terapias dirigidas. El estudio bioquímico del alelo MICA*008 establece que esta molécula no es transmembrana sino que se ancla a membrana mediante GPI, el cual es imprescindible para su reclutamiento a regiones de membrana ricas en esfingolípidos (DRM) y a exosomas. Además, los resultados obtenidos demuestran que los NKG2D-L anclados a la membrana mediante GPI se transfieren desde las células diana a células NK. La eficiencia de este proceso depende tanto del ligando particular, como de su abundancia en la célula diana. Las células NK adquieren los ligandos en su conformación funcional tras una respuesta citotóxica y pueden ser, a su vez, células diana para otras células NK autólogas que, además, pueden adquirir el ligando. Por último, se prueba que el tratamiento con vemurafenib de células metastásicas de melanoma con la mutación en BRAFV600E induce una disminución de NKG2D-L y el ligando de DNAM-1, CD155, así como un aumento de MHC-I. Esta alteración del equilibrio entre señales activadoras e inhibidoras provoca una disminución en la actividad citotóxica de las células NK, que puede ser revertida con el inhibidor de desacetilasas de histonas, butirato sódico. Estos resultados implican un papel inmunomodulador de fármacos cuyo uso está, en principio, dirigido a la proliferación celular del tumor. Todos estos datos establecen nuevos aspectos que contribuyen a comprender la complejidad del sistema NKG2D y permiten proponer nuevas estrategias terapéuticas y de seguimiento para los pacientes de cáncer.