Mecanismos estromales de la progresión tumoral en cultivos celulares de fibroblastos procedentes de pacientes con cáncer de próstata

Resumen

INTRODUCCIÓN Dada su incidencia y prevalencia, el cáncer de próstata representa un importante problema de salud. Dado que los carcinomas derivan del compartimento epitelial, la mayoría de las investigaciones se han focalizado en el epitelio maligno, sin embargo, en los últimos años se está dando mayor importancia al microambiente tumoral y al estroma prostático. Las interacciones entre epitelio y estroma implican a muchos factores y hormonas, además del receptor androgénico. Cada vez está más claro que el compartimento estromal es importante en la invasión y progresión del cáncer, pudiendo ser una fuente de nuevos biomarcadores y potenciales dianas terapéuticas. El objetivo de este trabajo se basó en el estudio de determinados factores en el estroma prostático en el cáncer de próstata con el fin de encontrar posibles marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas. MATERIAL Y MÉTODOS Planteamos un estudio prospectivo de las muestras prostáticas de pacientes con cáncer de próstata. Se analizaron muestras de los diferentes grupos pronósticos dentro de los tumores localizados, así como muestras de pacientes metastásicos sin haber iniciado tratamiento de privación androgénica. Se compararon los resultados con los de las muestras no tumorales alejadas del tumor (control sano). Tras obtener las muestras mediante biopsia transrectal de próstata, se enviaron al laboratorio para cultivo celular de fibroblastos. Una vez aislados los fibroblastos, se evalúo en ellos la expresión de 10 factores derivados del estroma entre los que se incluyeron el receptor androgénico (RA), factores de crecimiento (FGF-2, FGF7, FGF10, HGF, TGF-β y PDGF-B), y proteínas implicadas en la invasión (MMP-2, MMP-9 y MMP-11). Realizamos estudios estadísticos para evaluar las diferencias de expresión de estos por los distintos grupos. RESULTADOS Se analizaron 45 muestras de un total de 30 pacientes con tumores de próstata sometidos a biopsia transrectal. De ellos, 6 fueron metastásicos y 24 pacientes tenían tumores localizados. Además, en 15 casos se recogieron muestras de tejido normal, todos ellos procedentes del tejido no neoplásico lejano al tumor de pacientes con neoplasias localizadas. Se objetivó que, a mayor estadio tumoral, mayor expresión de MMP-11 e, inversamente, ocurre con TGF-β1. A mayor Gleason se produce una disminución de la expresión de los factores MMP-2 y TGF-β1. se observaron aumentadas las expresiones de FGF-7, MMP-2 y MMP-11 respecto al tejido prostático no tumoral y disminuyeron su expresión respecto al tejido normal FGF-10 y MMP-9. En el estudio univariable se demostró que una mayor expresión de FGF-10 en los fibroblastos se asociaba estadísticamente con menor tiempo libre de enfermedad. En el análisis de regresión de Cox incluyendo FGF-10 y los parámetros clínicos de la biopsia de próstata como fueron el PSA, estadio y el grado de la biopsia, no se obtuvieron resultados estadísticamente significativos. De el mismo modo FGF-10 tampoco resultó un factor clínico predictor de recidiva al incluir datos de la prostatectomía radical como fueron el grado y estadio de la pieza y la presencia de márgenes afectos. CONCLUSIONES De estos resultados se deduce que la falta de correlación entre el PSA y la sobreexpresión de los marcadores estudiados indicaría que la carcinogénesis en el estroma es independiente de los andrógenos. En tumores de próstata localizado a mayor estadio tumoral se observa una mayor expresión de MMP-11 y una disminución de la expresión de TGFβ-1. Una suma de Gleason más alta en la pieza de prostatectomía radical se asoció significativamente con una disminución de las expresiones de MMP-2 y de TGFβ-1. En pacientes con tumores localizados y tumores metastásicos, se observaron aumentadas las expresiones de FGF-7, MMP-2 y MMP-11, respecto al tejido prostático no tumoral. Por el contrario, disminuyeron su expresión respecto al tejido normal FGF-10 y MMP-9. FGF-10 estromal resultó ser el único factor clínico predictor de recidiva bioquímica.