Estudio histomolecular de un modelo de metástasis de adenocarcinoma de colon a hígado

Resumen

INTRODUCCIÓN. El cáncer de colon constituye actualmente uno de los cánceres más frecuentemente diagnosticados en los países desarrollados, siendo en España el más frecuente en ambos sexos. La supervivencia ha aumentado en las últimas décadas, fundamentalmente debido a una detección precoz gracias a los programas de cribado y consecuentemente un tratamiento también más temprano. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes que lo padecen fallecen por la enfermedad. El hígado es uno de los principales órganos donde el cáncer de colon metastatiza. Así, entre el 10 y el 25% de los pacientes que son operados de cáncer de colon sufren finalmente metástasis hepáticas. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. Teniendo en cuenta que la mayoría de los enfermos de adenocarcinoma de colon fallecen por sus metástasis, hemos considerado pertinente conocer en profundidad este tipo de tejido tumoral. Así, pretendemos analizar parámetros clínico-patológicos y moleculares en un modelo de metástasis de adenocarcinoma de colon y sus metástasis hepáticas con el fin de compararlos en busca de similitudes y/o diferencias con relevancia pronóstica. Entre las principales moléculas a estudiar destacan las principales proteínas de transición epitelio-mesénquima (β-catenina, E-cadherina, CD138, Desmina, Vimentina, Actina) y moléculas con relevancia pronóstica demostrada tales como FAK, COX-2, SATB2, STAT6, C-MET, SOX9 y MUC5AC. MATERIAL Y MÉTODOS. Se seleccionaron 52 pacientes con resección quirúrgica del adenocarcinoma de colon y de su posterior metástasis hepática durante el periodo 2007-2017, previa aprobación por el comité de ética del hospital (nº 163/17). Se construyeron matrices tisulares y se realizó una base de datos incluyendo parámetros demográficos, supervivencias, datos histológicos y moleculares. El resultado inmunohistoquímico se valoró según un Score de 0 a 300 tras multiplicar la intensidad (0-3) por la extensión (0-100%) del inmunomarcaje. Se realizó un análisis estadístico de los resultados utilizando el programa SPSSv23 estableciendo el valor de significación en p<0.05. RESULTADOS. Al comparar los parámetros histológicos entre ambos tejidos (primario vs metástasis) cabe destacar que la necrosis intratumoral fue significativamente mayor en las metástasis (p<0,05) sin identificar diferencias entre el grado tumoral ni la actividad proliferativa. La actividad mitótica del tumor primario se correlacionó positivamente con la supervivencia global (r= 0,347), la supervivencia libre de enfermedad (r=0,512) y la supervivencia post-metástasis (r=0,824). Además, la presencia de yemas tumorales se relacionó con una supervivencia libre de enfermedad más baja (p=0,013; 31,4±7.9 vs 9,8±2,3 meses). Entre los principales datos moleculares observados cabe destacar una subexpresión significativa de E-cadherina, β-catenina y SATB2 en las metástasis (295,9±15,5 vs 249,8±18,7; p<0,001; 255,1±71,4 vs 190,0±72,1; p<0,001; y 175,3 vs 125,0; p=0,009 respectivamente) y una sobreexpresión significativa de COX-2 y C-MET en los tumores metastásicos (67,5 vs 40,16; p=0,019; y 35,03 vs 15,44; p=0,07 respectivamente); y una sobreexpresión de MUC5AC en los tumores primarios respecto a las metástasis (26,77 vs 5,77; p=0,045). No se identificó diferencias estadísticamente significativas en la expresión de Sindecano-1, FAK ni de STAT6. No se identificó expresión de ningún marcador mesenquimal. Una expresión de β-catenina ≤ 150 puntos en las metástasis y una expresión negativa de COX-2 en los primarios seleccionaron significativamente un grupo de paciente con peor pronóstico. Por el contrario, los casos con más de 150 puntos de inmunoexpresión de SATB2 en tumores primarios revelaron un grupo de pacientes con mejor supervivencia global, mejor tiempo libre de enfermedad y mejor supervivencia postmetástasis. Se identificaron otros puntos de corte inmunohistoquímico de interés para FAK, SOX9, MUC5AC y C-MET que se relacionaron con aspectos histológicos de los tumores entre los que cabe destacar una expresión de FAK ≥ 250 puntos en el tumor primario y la presencia de tumor buds (p<0,05). CONCLUSIÓN. Se han identificado diferencias histológicas y moleculares significativas entre los adenocarcinomas de colon y sus respectivas metástasis para los parámetros y proteínas analizadas, observando además importantes correlaciones de interés clínico-patológico. Finalmente hemos identificado puntos de corte inmuhistoquímico para algunas de las proteínas estudiadas que segregan a los pacientes por grupos de supervivencia otorgando al estudio un alto valor práctico desde el punto de vista anatomopatológico y oncológico.