Impacto clínico y análisis funcional de nuevos genes conductores en leucemia linfática crónica

Laburpena

El desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva ha permitido la elucidación del paisaje genético de la leucemia linfática crónica, la leucemia más frecuente en las poblaciones occidentales. Así, la presente Tesis Doctoral se ha centrado en el estudio del impacto clínico y el análisis funcional de dos eventos conductores de esta enfermedad: la sobreexpresión de la proteasa específica de ubiquitinas USP34 a través de la ganancia 2p15-16.1, y la adquisición de mutaciones en el gen conductor RPS15 que codifica la proteína ribosomal RPS15. En primer lugar, utilizando modelos celulares de pérdida de función, hemos demostrado que USP34 protege frente al daño en el ADN y que la ganancia 2p15-16.1, con la consecuente sobreexpresión de USP34, podría estar actuando como un mecanismo compensatorio en ausencia del supresor tumoral ATM, sugiriendo así un papel para esta proteasa en el mantenimiento de la estabilidad genómica. En segundo lugar, utilizando modelos in vitro que expresan distintas formas mutantes de la proteína ribosomal RPS15 hemos caracterizado funcionalmente dichas alteraciones. Hemos demostrado que estas mutaciones afectan a la estabilidad de la proteína a través de una reducción de su vida media. Además, estas proteínas mutantes pueden formar parte de ribosomas funcionales, afectando así a su función. De esta manera, hemos demostrado que la presencia de estas mutaciones tiene efectos sobre la síntesis global de proteínas, altera los patrones de traducción, afecta a la fidelidad de este proceso y tiene un efecto global sobre los proteomas.