Características diferenciales del estroma prostático normal, hiplerplásico, de tumores localizados, metastásicos, sensibles y resistentes a la castración estudiado mediante cultivos celulares de fibroblastos

Resumen

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata (CaP) y la hiperplasia benigna de próstata (HBP) son patologías muy prevalentes y con gran repercusión socio-sanitaria. En un contexto histológico, la próstata está constituida por epitelio y estroma. Este último, que es el soporte estructural, cuenta con células que secretan multitud de factores de crecimiento necesarios para el mantenimiento del epitelio. La interacción entre ambos es muy importante, estando además el estroma implicado en el desarrollo de las dos patologías, mediante mecanismos aún no del todo conocidos. En los últimos años, se han determinado algunos factores diferenciales que estarían sobreexpresados en presencia del estroma reactivo tumoral e inflamatorio. Este es el objetivo de este trabajo, continuar estudiando la expresión de determinados factores en el estroma prostático de tejido normal, HBP y CaP en diferentes estadios con el fin de encontrar posibles marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas. MATERIAL Y MÉTODOS: Tras obtener muestras prostáticas de pacientes con HBP y CaP, se llevó a cabo un cultivo celular de fibroblastos. Una vez aislados, se evaluó en ellos la expresión de 20 factores derivados del estroma entre los que se incluyeron el receptor androgénico (RA), factores de crecimiento (FGF7, FGF10, NUDT6, HGF, TGFB y PDGFβ), proteínas implicadas en la invasión (MMP-2, MMP-9 y MMP-11), inflamación (IL-6, IL-17RB, STAT3 y NFkβ), chaperonas (HSF1 y HPA1A) y proteínas implicadas en la interacción epitelio/estroma (CDH11, FAP, CXCL12 y CXCL14). Por último, realizamos estudiosestadísticos para evaluar la diferencia de expresión de los mismos por los distintos grupos empleando pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney, de Kruskal-Wallis y correlación de Spearman). RESULTADOS: Se analizaron 88 muestras de 50 pacientes; 7 con HBP y 43 con CaP en diferentes estadios y fases de la enfermedad. De estos últimos se obtuvieron muestras periféricas al tumor como grupo control de tejido normal. Encontramos diferencias en la expresión de los algunos de estos factores, en función de los grupos estudiados. Existe un conjunto de factores que se diferencia en la expresión génica entre los fibroblastos de tejido normal (NAF) y el resto de grupos; FGF7, MMP-2, MMP-9 e IL-6 aparecen elevados tanto en los fibroblastos de HBP como en los fibroblastos asociados a CaP (CAF) en sus diferentes estadios. Por el contrario, FGF10, MMP-11 e IL-17RB se expresan en menor cantidad en los fibroblastos de HBP y en los CAF en comparación con los NAF. Los fibroblastos de HBP se diferencian de los CAF de CaP localizado (CPL) en un aumento en la expresión génica de PDGF y CXCL14 y una disminución en la expresión de FAP. En los CAF de CaP metastásico (CPM+) aparece una disminución de la expresión de IL-6 con respecto a los CAF de CPL. Los CAF de pacientes con TDA presentan un aumento en la expresión de RA, HSF-1 y HSPA1A con respecto a los NAF y a los CAF de CPL. Sin embargo, la expresión de HGF, FAP y CDH11 por los CAF de pacientes con TDA, es menor que en los NAF y los CAF de CPL. Los CAF de los pacientes con TDA presentan un aumento de IL-6 respecto a CPM+ y una disminución en la expresión de HGF. Por último, la expresión génica de MMP-11, HSPA1A y NFkβ está aumentada en los CAF de CaP resistente a la castración (CPRC) con respecto a los de CaP sensible a castración (CPSC) mientras que la expresión de TGFβ-1 es menor en CPRC. CONCLUSIONES: Estos resultados nos permiten establecer posibles marcadores diagnósticos como PDGFβ y CXCL14 para HBP y pronósticos como MMP-11 y HSF1 en CaP. Igualmente hemos encontrado diferencias que permiten estudiar posibles dianas terapéuticas con una probable aplicabilidad clínica futura, como anticuerpos monoclonales anti IL-6 y su receptor o anti CDH11, profármacos dirigidos contra FAP o HSPA1A como diana terapéutica en fase de CPRC. Aunque para todo ello se precisan más estudios que consigan validar externamente nuestros resultados con mayor número de pacientes.