Deciphering the role of phop in mycobacterium tuberculosis virulence

Resumen

La tuberculosis es en la actualidad una de las principales causas de muerte debidas a enfermedades infecciosas, más de dos millones de personas mueren cada año y la tercera parte de la población está infectada con Mycobacterium tuberculosis. Aunque la tuberculosis es una enfermedad tratable con antibióticos y puede prevenirse mediante vacunación, la aparición de cepas resistentes a los fármacos antituberculosos y la variable eficacia protectora de la vacuna BCG contra las manifestaciones pulmonares de la enfermedad dejan la victoria sobre la tuberculosis fuera de alcance. La búsqueda de una vacuna eficaz continúa, iniciativas conjuntas de laboratorios Europeos y Americanos han hecho posible la construcción de eficaces candidatos a vacuna. De hecho, el punto de partida de éste trabajo ha sido el gen phoP, cuyo papel en la virulencia de M. tuberculosis fue estudiado previamente en nuestro laboratorio en colaboración con el Instituto Pasteur de París. Un mutante phoP construido en la cepa clínica MT103 confiere mejor protección contra la tuberculosis que la actual vacuna BCG en varios modelos animales, estos resultados apuntan a dicho mutante como un prometedor candidato a vacuna viva atenuada. Sin embargo, aunque el fenotipo virulento del mutante phoP ha sido bien estudiado, los mecanismos moleculares que conducen a la atenuación no están caracterizados. Por ello, esta Tesis se ha enfocado a comprender la función del gen phoP y descifrar su papel en la virulencia del bacilo de la tuberculosis. PhoP es un regulador transcripcional que forma parte del sistema de dos componentes (2CS) PhoPR de M. tuberculosis. Los 2CSs median cambios transcripcionales en respuesta a determinados estímulos y están implicados en la regulación de la virulencia en bacterias patógenas. Con el objetivo de caracterizar genéticamente el papel del sistema PhoPR, hemos construido mutantes por delección en el gen phoP o en ambos genes phoPR en tres cepas diferentes de M