Estudio de pseudopéptidos b-lactámicos conformacionalmente restringidos. Aplicación al diseño de análogos del neuropéptido plg

Résumé

Para el trabajo de la presente tesis doctoral se abordó la síntesis corta y estereocontrolada de scaffolds ß-lactámicos ¿,¿'-polisustituídos y algunos derivados pseudopeptídicos de cadena corta mediante síntesis peptídica en disolución. Posteriormente, se llevó a cabo el análisis conformacional de las moléculas preparadas mediante estudios de RMN y DM en disolución de CDCl3 y DMSO-d6 y en algún caso se extrajo la estructura en estado sólido mediante rayos X. De esta manera, se pudo estudiar el efecto conformacional, por un lado, de la sustitución en el C¿' y, por otro, del volumen del sustituyente situado en el C¿. Una de las conclusiones extraídas fue que la existencia de dos grupos metilo en el C¿' es un factor betágeno en peptidomiméticos de pequeño tamaño, algo que se pudo emplear al diseño de nuevos análogos de PLG, moduladores alostéricos de la afinidad de agonistas por receptores dopaminérgicos D2 en membranas de caudado humano, cuya evaluación biológica se llevó a cabo en colaboración con el departamento de Farmacología de la UPV. Estos nuevos peptidomiméticos se sintetizaron siguiendo la misma metodología aplicada a los pseudopéptidos preparados en la primera parte de la tesis y difirieron entre sí en la naturaleza del grupo en posición ¿ del anillo ß-lactámico y en la estereoquímica del mismo centro. Los resultados obtenidos en el análisis conformacional de éstos y el análisis de bioactividad aportaron una nueva información acerca de la conformación requerida para la óptima interacción ligando-receptor, puesto que uno de los compuestos preparados incrementó la afinidad del agonista (-)NPA por receptores D2 más de diez veces con respecto al tripéptido endógeno PLG.