Estudio de la interacción de la calmodulina con los canales kcnq2

Résumé

La corriente M desempeña un papel importante en el control de la excitabilidad neuronal. Es una corriente activa por debajo del umbral de disparo de potenciales de acción y actúa como freno inhibitorio que contrarresta la excitación de la neurona, devolviéndola a su estado de reposo. El substrato molecular de la corriente M son los canales selectivos al potasio de la familia KCNQ (Kv7). Mutaciones en cuatro de sus cinco miembros (Kv7.1-Kv7.5) se asocian a enfermedades autosómicas dominantes. Algunas mutaciones en las subunidades neuronales KCNQ2 o KCNQ3 se han visto implicadas un síndrome epiléptico conocido como Convulsiones Neonatales Familiares Benignas (BFNC). La región C-terminal intracelular de estos canales presenta varios dominios de regulación de proteínas y lípidos. En particular dos hélices ¿ (hélices A y B) presentes en esta región forman un dominio discontinuo que une la proteína calmodulina. La importancia funcional de tal interacción todavía esta poco estudiada pero hay evidencias que demuestran que es trascendental para el correcto funcionamiento de los canales. El objetivo de este trabajo de tesis doctoral ha sido la caracterización bioquímica de la interacción entre la calmodulina y los canales KCNQ2, analizando los aspectos más relevantes que pueden afectar a tal interacción como los niveles de Ca2+ y la presencia de mutaciones en el canal. Además hemos podido determinar cuales regiones, tanto en el canal como en la calmodulina, son importantes para la interacción de estas dos proteínas. Finalmente, a la luz de los resultados obtenidos, se propone un posible papel funcional de la asociación KCNQ2- calmodulina, siendo esta proteína necesaria para el correcto transporte de los canales a la membrana plasmática.