Respuesta inmunoinflamatoria sistémica en primeros episodios de psicosis

Resumen

En los últimos años ha aumentado la evidencia sobre la participación del sistema inmune en la etiopatogenia y la evolución de la psicosis. Se sabe que algunos genes involucrados en la esquizofrenia coinciden con varios genes involucrados en la defensa contra los patógenos. Además, se ha descrito que la producción de citocinas/quimiocinas proinflamatorias y de radicales libres de oxígeno y nitrógeno en el sistema nervioso central, así como la activación sostenida de la microglía durante las primeras etapas de la vida, producen cambios estructurales y funcionales en diversas áreas del cerebro, como la reducción de neuronas glutamatérgicas en la corteza prefrontal y en el hipocampo, similares a la hipofunción glutamatérgica encontrada en pacientes con esquizofrenia. Por lo tanto, se ha sugerido que la alteración del sistema inmune, junto con otros factores biológicos, genéticos y ambientales, puede favorecer el desarrollo de un primer episodio de psicosis (PEP). Sin embargo, la concentración sérica de citocinas/quimiocinas también puede alterarse por otras causas, como el estrés, el consumo de cannabis, las enfermedades cardiovasculares, el exceso de peso y el síndrome metabólico, afecciones que son muy prevalentes en pacientes con un PEP y con esquizofrenia de larga evolución. El estado inflamatorio que acompaña al exceso de peso tiene la peculiaridad de que no está producido por la infección de ningún patógeno ni por un mecanismo autoinmune. De hecho, a menudo se le denomina inflamación crónica de "bajo grado". Varios estudios han descrito una mayor concentración sérica de algunas citocinas proinflamatorias, como la IL-6, TNF-α e IL-1β, en sujetos con sobrepeso (índice de masa corporal (IMC) ≥ 25) respecto a individuos con peso normal. La selección del antipsicótico en el PEP es una decisión importante, que influye en el curso y en el pronóstico de la enfermedad. La risperidona y el aripiprazol se encuentran entre los antipsicóticos de segunda generación más utilizados en la práctica clínica para el tratamiento de la psicosis. Varios estudios los han comparado en términos de eficacia y seguridad. Sin embargo, ninguna investigación previa ha comparado su efecto antiinflamatorio. En esta tesis doctoral hemos estudiado si hay diferencias significativas en las concentraciones séricas de un amplio "array" de citocinas/quimiocinas (Fractalkine, GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12(p70), IL-13, IL-17α, IL-21, IL-23, ITAC, MIP-1α, MIP-1β, MIP-3α y TNF-α) entre voluntarios sanos y sujetos con un PEP "drug-naïve" y si las concentraciones séricas de estas citocinas/quimiocinas se han modificado con el tratamiento antipsicótico. También hemos comparado el efecto antiinflamatorio de la risperidona y del aripiprazol después de los 3 meses de tratamiento. Asimismo, hemos analizado el efecto que puede tener el IMC sobre las concentraciones séricas basales de citocinas/quimiocinas en los voluntarios sanos y en los sujetos con un PEP "drug-naïve". Hasta donde llega nuestro conocimiento, estos son los primeros estudios que han comparado el efecto antiinflamatorio de la risperidona y del aripiprazol y que han estudiado el posible efecto aditivo de la inflamación sistémica "de bajo grado" asociada al exceso de peso y de la neuroinflamación asociada a la psicosis en una gran variedad de citocinas/quimiocinas séricas, algunas de ellas de muy reciente descripción y que apenas se habían estudiado previamente, como varias quimiocinas (IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MIP-3α, ITAC y Fractalkine) y otras citocinas “Th-1”, “Th-2” y “Th-17”. Nuestros hallazgos apoyan la hipótesis inmunológica de la esquizofrenia. Hemos encontrado varias citocinas/quimiocinas (IL-6, IL-1β, IL-13, IL-12, IL-2, IL-23, IL-7, IL-8 y MIP-1β) elevadas en el grupo de sujetos con un PEP "drug-naïve" respecto a los voluntarios sanos. Después de 3 meses de tratamiento se produjo una disminución significativa de la mayoría de estas citocinas/quimiocinas y de otras que no estaban inicialmente elevadas (TNF-α, IL-21, IL-17α, IL-13, IL-23, IL-7, IL-8, MIP-1β y Fractalkine), sin encontrarse diferencias con los niveles séricos observados en los voluntarios sanos. Aunque el efecto antiinflamatorio de la risperidona y del aripiprazol fue similar, el aripiprazol parece tener un mayor tamaño de efecto sobre algunas citocinas/quimiocinas (IL-6, TNF-α, IL-17α, IL-13 y Fractalkine). Además, nuestros resultados también apoyan la hipótesis de que el exceso de peso puede alterar la homeostasis del sistema inmune ("first-hit") y por lo tanto facilitaría la detección en sangre periférica de la neuroinflamación asociada a la psicosis ("second-hit"), ya que se sumaría el efecto proinflamatorio sistémico de ambos procesos. La IL-8 ha sido la quimiocina que ha mostrado las diferencias más significativas y estables en todos los análisis realizados en esta tesis. Teniendo en cuenta nuestros resultados, podría considerarse como un marcador de estado en la psicosis, ya que sus concentraciones séricas están elevadas al inicio de la enfermedad y se normalizan con el tratamiento antipsicótico.