Genes implicados en la fosforilación de la proteína tau como factores de riesgo en la enfermedad de alzheimer

Resumen

La Enfermedad de Alzheimer (EA) pertenece al grupo de enfermedades neurodegenerativas denominadas taupatías, que se caracterizan, a nivel patológico, por la formación de agregados de proteína tau anormalmente hiperfosforilada. Tau es una fosfoproteína implicada en la formación y estabilización de los microtúbulos, cuya función es regulada por su grado de fosforilación. Cuando tau aparece hiperfosforilada, pierde su capacidad de unirse al microtúbulo, desestructurando estas estructuras, y se agrega dando lugar a la degeneración neurofibrilar. El objetivo de esta tesis es abordar el estudio, desde un punto de vista genético, de la vía metabólica de la fosforilación de tau. Para ello se han estudiado un amplio número de cinasas de tau (CAMK2A, CDC2, CDK5, CDK5R1, CSNK1D, DYRK1A, ERK1-2, GSK3ß, IB1, JNK1-3, MARK1-4, MEK1-2, PRKACB, p38¿-ß, RPS6KB1-2 y TTBK1) y su principal fosfatasa y genes reguladores (ANP32A, LCMT1, PIN1, PPME1, PPP2CA y PPP2R2A); en total 149 variantes, del tipo single nucleotide polymorphism, en 31 genes. Los polimorfismos son tagSNPs que cubren más del 90% de la variabilidad de cada gen con una MAF>5% y r2>0,8. Los estudios son de tipo caso-control, con una población de 729 enfermos de Alzheimer y 670 controles. En el análisis encontramos: 1. Los polimorfismos rs735555 y rs334558, de los genes CDK5R1 y GSK3ß, interaccionan entre si, de forma que los portadores del genotipo AA de CDK5R1 y el genotipo GG de GSK3ß, presentan un riesgo de EA 12,5 veces menor. 2. Los polimorfismos rs2651206, rs10807287 y rs7764257 de TTBK1 se asocian al riesgo de EA en nuestra población, de forma que los portadores homocigotos del alelo menor de cualquiera de estos SNPs, tienen un riesgo dos veces menor de desarrollar la enfermedad. 3. El alelo menor del SNP rs917570 de RPS6KB2 se asocia a un riesgo 1,5 veces mayor de desarrollar la enfermedad y a un inicio 3 años más tardío de la misma. 4. El haplotipo AGC del gen CDC2, formado por los SNPs rs2448347 (intrón 3), rs2456772 (intrón 5) y rs1871447 (intrón 7), protege frente al desarrollo de la EA en los pacientes no portadores del alelo ¿4 de la APOE. 5. En los pacientes APOE ¿4 negativos, el efecto combinado de los genes CDC2 (rs1871447), RPS6KB1 (rs8071475), RPS6KB2 (rs917570), p38¿ (rs851019), JNK1 (rs10857565), JNK2 (rs6601105), JNK3 (rs4693136), MEK2 (rs10250) y ERK2 (rs1063311) se asocia a un comienzo tardío de la enfermedad, por encima de los 75 años. Como conclusión, podemos decir que nuestros trabajos implican la variabilidad genética en la vía metabólica de la fosforilación de tau como moduladora del riesgo de EA. Además esta variabilidad génica podría influir también en el fenotipo, modificando la edad de inicio de la enfermedad, especialmente en los pacientes APOE ¿4 negativos.