Acciones oncostáticas de la melatonina en modelos in vitro de tejido tumoral y peritumoral mamario

Resumen

La melatonina es el principal producto de secreción de la glándula pineal y ejerce efectos oncostáticos en gran variedad de tumores, entre los que se incluye el cáncer de mama estrógeno-dependiente. La inhibición del crecimiento de estos tumores por parte de la melatonina se basa en su interacción con las vías de señalización de los estrógenos mediante distintos mecanismos, siendo uno de ellos la regulación de los enzimas encargados de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos, entre los que destaca la aromatasa. Los resultados que hemos obtenido a lo largo de este trabajo, muestran que la melatonina ejerce un efecto inhibidor sobre la expresión de la aromatasa en el tejido epitelial maligno mediada por los promotores pII y pI.3 de la aromatasa. Esta regulación tiene lugar mediante el descenso de los niveles de PGE2, producido como consecuencia de la inhibición de la actividad y expresión de las ciclooxigenasas celulares. Nuestros resultados han demostrado además que la hormona pineal es capaz de reducir la actividad y expresión del enzima aromatasa en el tejido adiposo peritumoral. Además, la melatonina estimula la diferenciación de los fibroblastos del tejido adiposo mediante el incremento de PPAR¿ y C/EBP¿, dos factores de transcripción fundamentales en la adipogénesis. También hemos observado que la melatonina interfiere en la reacción desmoplásica inhibiendo la secreción de las principales citoquinas antiadipogénicas (TNF¿, IL-6 e IL-11) por parte de las células epiteliales malignas así como de los propios fibroblastos. La hormona pineal ejerce efectos antiangiogénicos sobre los vasos sanguíneos que rodean al tumor. De esta forma, la melatonina es capaz de inhibir tanto la proliferación como la capacidad de invasión, migración y formación de estructuras tubulares por parte de las células del endotelio vascular. Además, en estas células, la melatonina inhibe la expresión del gen de la aromatasa, así como de su promotor específico pI.7, lo que impide la contribución del tejido endotelial a la producción de estrógenos encargados de estimular el crecimiento del tumor. La melatonina también modula la secreción del factor VEGF por parte de las células epiteliales malignas mediante la inhibición tanto de su expresión génica como de la producción de proteína.