Estudio de factores de riesgo vascular en patologías retinianas

Abstract

Las enfermedades vasculares que afectan a la retina y/o al nervio óptico producen, en muchos casos, una pérdida irreversible de la visión. Son actualmente muy prevalentes y tienen origen multifactorial. De ellas, las obstrucciones venosas retinianas (OVR) y las neuropatías ópticas isquémicas (NOIAs) constituyen la segunda causa de pérdida de visión de origen vascular, mientras que la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una de las principales causas de ceguera central irreversible en personas mayores de 60 años. Ambas entidades afectan por igual a hombres y a mujeres y, aunque en un porcentaje de los casos no se llega a encontrar el origen, existen factores de riesgo a nivel cardiovascular y de trombofilia que pueden estar en relación con las mismas. Por ello, el objetivo fundamental de esta Tesis Doctoral ha consistido en la investigación de la etiopatogenia de las enfermedades vasculares retinianas OVR, NOIAs y DMAE mediante estudios de asociación génica, y en la evaluación del coenzima Q10 (CoQ10) como potencial agente terapéutico en el tratamiento de la perdida de campo visual en distintos tipos de patologías retinianas y del nervio óptico causadas por trastornos vasculares. En el primer capítulo se llevó a cabo el estudio de la asociación de los polimorfismos del gen metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) C677T y A1298C, responsables de una actividad enzimática reducida de MTHFR, con la OVR central y de rama venosa en una población española constituida por 359 sujetos (183 pacientes diagnosticados con OVR y 176 controles sanos). Tras el genotipado de los individuos mediante secuenciación y otras técnicas de biología molecular, se observó una alta prevalencia de las variantes T del polimorfismo C677T y C del A1298C del gen MTHFR en nuestra población. La prevalencia de estas variantes no fue significativamente diferente al comparar pacientes diagnosticados con OVR con controles sanos y tampoco se observó asociación de factores de riesgo como dislipidemia, diabetes mellitus, glaucoma, enfermedad tiroidea y enfermedad renal. Así mismo se observó una discordancia entre los niveles de homocisteína en sangre y las distintas mutaciones genéticas del MTHFR, siendo normal en prácticamente todos los casos en los cuales existía una mutación en homocigosis y estando elevada en aquellos casos en que no existía dicha mutación. Sin embargo, la frecuencia de la hipertensión fue significativamente mayor en los pacientes con OVR, confirmando este factor clínico como importante factor de riesgo de esta enfermedad. En el segundo de los capítulos se estudió la asociación de los polimorfismos genéticos C677T y A1298C de MTHFR con NOIA en una población española formada por 94 pacientes y 204 controles sanos. Aunque las frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes de MTHFR obtenidas no fueron significativamente diferentes en los pacientes con NOIA al compararse con los sujetos control, el genotipo C677T/A1298C, que codifica la enzima no mutada, fue significativamente más frecuente en sujetos control que en pacientes con NOIA, lo que sugiere un efecto protector de la proteína de tipo silvestre. Además, la historia clínica de enfermedades cardíacas o cerebrovasculares fue significativamente más frecuente en pacientes con NOIA en comparación con los controles. Aunque a la vista de los resultados de los dos primeros capítulos las variantes de los polimorfismos C677T y A1298C del gen MTHFR no son por si mismas un factor de riesgo de OVR o NOIA, no se puede descartar su influencia en el desarrollo de estas patologías en un subgrupo de la población con otras características específicas como altos niveles plasmáticos de homocisteína, junto con deficiencias nutricionales que incluyen bajo nivel de folato o vitamina B12 y la combinación de factores de riesgo sistémicos y/o locales En el tercero de los capítulos se abordó el manejo de un paciente diagnosticado con un infarto del lóbulo occipital superior derecho y consecuente cuadrantanopsia homónima inferior izquierda que fue tratado con CoQ10 en combinación con vitaminas. El inicio del tratamiento con CoQ10 produjo una mejoría inmediata del campo visual en ambos ojos, mientras que el seguimiento anual durante un periodo de 10 años mostró un incremento exponencial del campo visual, con recuperación completa, eliminación del escotoma y mejoría del pronóstico sin signos actuales de cuadrantanopsia, lo que abre nuevas perspectivas en el abordaje de aquellos casos en los que se consideraba imposible la recuperación de la visión con los conocimientos actuales. En el cuarto de los capítulos, y en línea con el capítulo anterior, se presentaron los hallazgos clínicos y el manejo de una serie de múltiples casos de pacientes diagnosticados de distintas patologías retinianas o de nervio óptico como oclusión de arteria central de la retina o de rama arterial, perdida de campo visual de origen central tras accidente cerebrovascular, atrofia del nervio óptico de diferentes orígenes (tóxico, post-traumática, de origen desconocido), NOIA u OVR, tratados con CoQ10 y vitaminas. En los 48 pacientes incluidos en este estudio se observó una tasa de progresión de mejoría del campo visual superior al 10% anual tras la prescripción del tratamiento oral con CoQ10 siendo en algunos casos la recuperación prácticamente total hasta la fecha. El tratamiento con CoQ10 se interrumpió en uno de los pacientes, observando una disminución significativa del campo visual que se recuperó parcialmente cuando se restableció la suplementación con este coenzima, respaldando el papel de la CoQ10 como agente terapéutico en enfermedades vasculares que afectan a la retina o al nervio óptico. En el quinto de los capítulos se dilucidó la posible asociación de once polimorfismos de un solo nucleótido en los genes más relevantes del metabolismo lipídico con DMAE, en pacientes del norte de España. Mediante un estudio de casos y controles realizado en 323 sujetos se observó que las frecuencias de alelos y genotipos para cada uno de los once polimorfismos estudiados no mostraron diferencias significativas. Entre ambos grupos Sin embargo, la frecuencia de los genotipos portadores del alelo APOE- ε2 en pacientes con DMAE húmeda es inferior en comparación con los controles, lo que indica un posible papel protector del alelo APOE-ε2 para la forma neovascular en la población española. Por último, la frecuencia significativamente más baja del alelo T del polimorfismo rs10468017 del gen LIPC en los casos con DMAE seca respectó al control, sugirió un papel protector frente al desarrollo de esta forma de la enfermedad, en dicha población.