Estudio de inhibidores de Sirtuinas como futuros agentes antitumorales

Resumen

Sirt1 y Sirt2 son dos enzimas de la familia de desacetilasas de histonas (HDACs) de clase III (Sirtuinas), dependientes de NAD+, implicadas en los procesos de proliferación y diferenciación celular. Las Sirtuinas se han convertido, por lo tanto, en enzimas diana candidatas para el desarrollo de nuevas drogas antitumorales. Con el propósito de identificar un nuevo inhibidor de Sirtuinas con función antitumoral, diseñamos y sintetizamos diez compuestos que podían presentar a priori una acción inhibidora de la actividad enzimática de Sirt1 y/o Sirt2. Realizamos un estudio de la inhibición in vitro de estos compuestos sobre Sirt1 y Sirt2. Siete de los diez compuestos sintetizados presentaron una alta eficiencia de inhibición de la actividad enzimática de Sirt1 y/o Sirt2. Estudiamos la capacidad de dichos compuestos de inducir apoptosis y diferenciación celular en la línea derivada de leucemia U937 y también analizamos el efecto en la proliferación celular de líneas tumorales derivadas de mama (MDA-MB-231), colon (SW480 and RKO) y leucemia (MOLT4). Tras el análisis conjunto de los resultados procedentes de estos ensayos decidimos caracterizar en mayor profundidad la actividad antitumoral de MC1776. El compuesto MC1776, al que denominamos Salermide, presentó una alta tasa de inhibición in vitro de la actividad enzimática de Sirt1 y Sirt2. Además Salermide no presentó toxicidad en ratones a dosis elevadas de 100 ¿M e indujo altas tasas de apoptosis específicamente en líneas tumorales. Esta inducción de apoptosis era independiente de la acetilación de ¿-tubulina y K16H4, lo que sugería que, in vivo, el efecto proapoptótico de Salermide no estaba mediado por la inhibición de Sirt2 pero que podría estar mediado por la inhibición de Sirt1. Aunque p53 se ha descrito como diana de acción de la actividad de Sirt1, nuestros resultados indicaron que el efecto proapoptótico de Salermide mediado por Sirt1 era independiente de p53. Finalmente determinamos que el efecto apoptótico de Salermide se debía a la reactivación de genes proapoptóticos epigenéticamente reprimidos por Sirt1 exclusivamente en células tumorales. Nuestros resultados, además de aportar nuevos datos que relacionan la actividad de Sirt1 en el proceso tumoral, evidencian propiedades de Salermide que permitirían su uso futuro como agente antitumoral.