Molecular mechanisms underlying cardiometabolic disease in aging

Resumen

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardio- vasculares y metabólicas, que se han convertido en un problema grave ya que la población mundial está envejeciendo progresivamente. La identificación de las claves del envejecimiento y el conocimiento acumulado sobre los fundamentos moleculares de las enfermedades car- diometabólicas muestran que estos procesos están profundamente interconectados y pueden ser modulados. Se ha avanzado mucho en este campo gracias al estudio del síndrome de la progeria de Hutchinson Gilford (HGPS), una enfermedad genética extremadamente rara que se caracteriza por el desarrollo de patologías cardiometabólicas y envejecimiento prematuro. Curiosamente, la progeria no presenta algunas comorbilidades asociadas al envejecimiento fisiológico, como el cáncer o la neurodegeneración, y su progresión parece poco influida por factores ambientales. Así pues, investigar sobre progeria podría contribuir a elucidar los mecanismos moleculares que promueven las enfermedades cardiometabólicas durante el envejecimiento. Por tanto, los mode- los animales de HGPS constituyen una herramienta única para este propósito y para desarrollar estrategias de rejuvenecimiento. En esta Tesis Doctoral estudiamos la enfermedad cardiometabólica en modelos de envejecimiento normal y prematuro con el objetivo de identificar mecanismos comunes o específicos a cada condición, y para analizar la interacción entre los ambientes local y sistémico en sú progre- sión. Descubrimos que tanto los modelos de envejecimiento normal como prematuro presentan anormalidades eléctricas cardiacas similares, y mediante proteómica de alto rendimiento de- mostramos que el corazón de estos animales presenta un incremento en la oxidación global y una desregulación del metabolismo energético, de la proteostasis, de la expresión génica y de la contracción cardiaca. No obstante, mientras que los ratones viejos tienden al sobrepeso, los progéricos desarrollan caquexia y problemas en la regulación de la temperatura corporal. Además, estos últimos manifiestan bradicardia y lipodistrofia promovidas por mecanismos sistémicos, pues estas anomalías no se dan en ratones con expresión de progerina restringida a tejido cardiaco o adiposo. Por último, proponemos el uso de agonistas de Pparg como nueva estrategia terapéutica en HGPS para restaurar el tejido adiposo, recuperar el balance energético y aliviar la enfermedad cardiometabólica asociada a la edad.