Nuevas dianas terapéuticas en tumores del estroma gastrointestinal identificadas mediante bibliotecas genómicas de ARN de interferencia

Resumen

El objetivo principal de este proyecto de investigación es el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que permitan controlar la resistencia a inhibidores de tirosina quinasa y que prolonguen la supervivencia global de los pacientes con GIST. Mediante el uso de tecnologías de genómica funcional y modelos celulares representativos, queremos descubrir nuevas dianas terapéuticas en las células de GIST mediante el estudio sistemático de las alteraciones que subyacen la iniciación y progresión tumoral, y el desarrollo de resistencia terapéutica. Para conseguirlo, hemos desarrollado un plan de trabajo para establecer tecnologías de screening de alto rendimiento en el laboratorio del Profesor Jonathan Fletcher, en el Hospital Brigham and Women's, en colaboración con la Plataforma de Perturbaciones Genéticas del Broad Institute, ambos situados en Boston, Massachusetts. Durante los últimos 5 años, hemos desarrollado las técnicas experimentales necesarias para interrogar de forma sistemática la función de todo el genoma en células de GIST. Hemos completado prevalidaciones, screening y experimentos de validación con dos líneas celulares de GIST con mutaciones de KIT, y hemos validado con éxito una nueva diana terapéutica, CDC37, una cochaperona de HSP90. Además hemos establecido una plataforma genómica funcional para el estudio sistemático de células de sarcoma, que nos permite examinar múltiples histotipos para descubrir vulnerabilidades específicas de cada tipo, así como vulnerabilidades biológicas compartidas entre diversos sarcomas. Esta tesis recoge estos estudios y algunas de nuestras publicaciones relacionadas. Triangulando información genómica funcional generada mediante estos experimentos, con datos complementarios -como perfiles mutacionales, perfiles de expresión génica, o screenings químicos y farmacológicos- podremos desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y maximizar el beneficio clínico obtenido por los pacientes afectados por tumores del estroma gastrointestinal.