Hidrólisis y aminólisis de antibióticos beta-lactámicos. Una aproximación teórica

Resumen

En esta Tesis se han estudiado las reacciones de hidrólisis y aminolisis de B-lactamas utilizando distintas metodologias de la Quimica Computacional. Dentro de la Teoria del Funcional de la Densidad (DFT),los niveles de calculo B3LYP/6-31G** y B3lyp/6-31+G* fueron ampliamente utilizados en el estudio de sistemas neutros y aniónicos, respectivamente. Estos niveles de calculo fueron previamente calibrados mediante la comparación con resultados obtenidos en sistemas de pequeño tamaño con otros metodos ab initio mas sofisticados como el G2(MP2,SVP). Con el fin de estudiar las reacciones de hidrólisis y aminolisis de B-lactamas en disolucion acuosa, se calcularon las energias de solvatacion de las distintas estructuras obtenidas en vacio mediante metodos hibridos continuos. Por otro lado, los efectos del entorno sobre los procesos de hidrólisis y aminolisis en proteinas se modelizaron inicialmente mediante metodos hibridos discretos, mecanica cuantica/mecanica molecular (QM/MM), que combinaban el Hamiltoniano semiempirico PM3 y el campo de fuerzas AMBER. Posteriormente, sobre los sistemas proteina-substrato ya relajados se realizaron calculos puntuales semiempiricos (QM) mediante una tecnica linear-scaling, obteniendo asi una descripcion compensada de los efectos de la proteina y del disolvente sobre las energias. Los resultados QM nos permitieron discutir el impacto cinetico de varios de los substituyentes del anillo B-lactamico presentes en antibioticos como las penicilinas y las monobactamas. En terminos de la estructura y la energia de los estados de transición que controlan la velocidad de las reacciones de hidrólisis y aminolisis en disolucion acuosa, se pudieron explicar las observaciones experimentales mas importantes, completando así las propuestas mecanisticas previas. A continuación, se estudio la reacción de aminolisis entre la albumina humana (HSA) y la benzilpenicilina, dado que este proceso esta implicado en las reac