Proteasas y autofagia. Análisis de su relevancia en cáncer y envejecimiento

Abstract

Dado al gran avance producido en los últimos años en el conocimiento de las bases moleculares de la autofagia, hemos comenzado a entender la decisiva participación de este proceso en el mantenimiento de la integridad y homeostasis celulares. Además, el posible papel antitumoral y anti-envejecimiento de la autofagia han impulsado un nuevo interés hacia el estudio molecular detallado de los mecanismos responsables de la regulación de este proceso. Estas consideraciones hacen muy interesante la búsqueda y caracterización de los posibles ortólogos humanos de los genes ATG, cuya función es crítica para el desarrollo de la autofagia en eucariotas inferiores. Estos hechos, unidos y dado el interés general de nuestro grupo por el estudio de los sistemas proteolíticos humanos, identificamos de los ortólogos humanos de la proteasa ATG4, el único enzima proteolítico implicado en la regulación de la autofagia en levaduras. Posteriormente, y una vez identificados los ortólogos humanos de ATG4, hicimos un análisis exhaustivo encaminado a esclarecer las propiedades bioquímicas y funcionales de la autogaina-3, el ortólogo humano de ATG4 con una distribución tisular más amplia. Para ello, generamos animales modificados genéticamente cerantes del gen que codifica a esta proteasa. Finalmente, la disponibilidad en nuestro laboratorio de un modelo animal de envejecimiento prematuro causado por defectos en la metaloproteasa FACE-1 (Zmpste24), dirigió nuestra atención al análisis de la posible implicación de la autofagia en el desarrollo de estos síndromes progeroides. Con ello, pudimos extraer algunas claves que nos permitieron avanzar en el establecimiento de las conexiones moleculares entre autofagia y envejecimiento.