Preparación quimioenzimática de derivados de amino de la 1a,25-dihidroxivitamina d3

Resumen

En los últimos años se ha producido un crecimiento enorme en la investigación sobre la Vitamina D, como consecuencia del descubrimiento de que la 1alfa,25-dihidroxivitamina D3, su forma hormonalmente activa, promueve la diferenciación celular, la transcripción genética, y puede ser aplicada como fármaco en una amplia variedad de enfermedades. En esta Memoria, estructurada en cuatro capítulos, se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos análogos compotenciales aplicaciones biológicas de la Vitamina D. En el primer capítulo se ha optimizado la síntesis selectiva de precursores del anillo A, mediante la reacción de hidrólisis enzimática de los correspondientes dicarbonatos. La hidrólisis selectiva de uno de los carbonatos permite acceder a precursores monocarbonatados que pueden ser utilizados en la síntesis de nuevos análogos de la Vitamina D. Los resultados obtenidos se recogen en la siguiente publicación: "Regioselective enzymatic syntheses of C-3 and C-5 carbonate A-ring stereoisomeric precursors of vitamin D". D. Oves, V.Gotor-Fernández, S.Fernández, M. Ferrero y V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15,2881-2887. El segundo capítulo describe la síntesis de cuatro nuevos precursores del anillo A que poseen un grupo amino en la posición C-3 y/o C-5, y han sido preparados a partir de la (S)-(+)-carvona, o de la (R)-(-)-carvona. Parte de los resultados obtenidos han sido publicados en: "Efficiente Synthesis of novel 1alfa-amino and 3beta-amino analogues of 1alfa,25-dihydroxyvitamin D3". D. Oves, M. Ferrero, S. Fernández y V. Gotor, J. Org. Chem. 2003,68,1154-1157. En el tercer capítulo se realizó el acoplamiento de los derivados amino del anillo A sintetizados en el Capítulo 2 con el fragmento anillos CD-cadena lateral. Los derivados amino de la 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 así obtenidos fueron evaluados biológicamente en términos de su afinidad por el VDR, capacidad antiproliferativa y diferenc