Efectos de la melatonina en el metabolismo glucolítico de células tumorales

Resumen

Los efectos antitumorales de la melatonina han sido demostrados en un gran número de tipos tumorales. Si bien en la mayoría de los casos han sido relacionados con sus propiedades antiproliferativas, las propiedades citotóxicas de la indolamina han sido también observadas en un número limitado de tipos tumorales. Por ello, el objetivo general de este trabajo es tratar de descifrar alguna característica diferencial entre las distintas células tumorales que pueda explicar el hecho de que una misma molécula induzca inhibición de la proliferación celular en algunas de ellas, mientras que en otras resulte citotóxica induciendo muerte celular. Nuestros datos muestran que en aquellas líneas celulares donde la melatonina actúa como un agente antiproliferativo es capaz de producir un aumento de las defensas antioxidantes enzimáticas y no enzimáticas, así como un descenso de las especies reactivas del oxígeno (EROS), mientras que en aquellas células donde actúa como un agente citotóxico produce un descenso de las defensas antioxidantes y un aumento de las EROS. Los efectos citotóxicos de la indolamina se potencian tras el tratamiento con H2O2 y disminuyen tras la incubación con moléculas antioxidantes, por lo que parece existir una relación entre el estrés oxidativo intracelular que se genera tras el tratamiento y los efectos citotóxicos de la melatonina. Teniendo en cuenta que la mayor fuente de EROS en la célula es el metabolismo energético, pensamos que los efectos diferenciales de la indolamina podrían ser debidos a diferentes acciones sobre dicho metabolismo. Así, el tratamiento con melatonina de las líneas celulares que llevan a cabo "glucolisis aerobia" induce una disminución del consumo de glucosa, de la actividad lactato deshidrogenasa y la producción de lactato así como a una inhibición del factor de transcripción HIF- 1¿ (principal regulador de este tipo de metabolismo) que podría ser el causante de los efectos citotóxicos anteriormente citados. Así, la melatonina podría estar desviando el flujo metabólico hacia la vía mitocondrial. La mayoría de células tumorales que llevan a cabo este tipo de metabolismo exhiben defectos en la función mitocondrial, por lo que un aumento del flujo de piruvato hacia la mitocondria podría estar forzando la actividad de la cadena de transporte de electrones y dando lugar a un aumento de las EROS que podría desencadenar los procesos de muerte celular. Por otro lado, en aquellas líneas celulares donde se observa un metabolismo energético mitocondrial, la melatonina actúa aumentando el consumo de glucosa, probablemente a través de la activación de HIF- 1¿, que junto con una disminución de los niveles de calcio intracelular que podría verse relacionado con una disminución de la funcionalidad mitocondrial y de la producción de EROS. Además, el descenso de los niveles de calcio puede afectar al desarrollo del ciclo celular, de forma que su disminución podría producir una parada del ciclo celular en fase G1 y por tanto inhibir la proliferación celular. En conjunto, los datos presentados en el presente trabajo demuestran que la capacidad de la melatonina para actuar de manera diferencial sobre la viabilidad celular de distintos tipos tumorales, está relacionada con el estado oxidativo intracelular que se genera tras el tratamiento y que depende, al menos parcialmente, del metabolismo energético de las células. La determinación de la diana intracelular de la melatonina a través de la que es capaz de producir el descrito cambio metabólico en los distintos tipos tumorales es de especial interés para comprender por qué unos tipos tumorales resultan sensibles a su acción antitumoral mientras que otros no lo son. La comprensión de este proceso, sería importante para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en determinados tumores que darían lugar a terapias menos agresivas.