Regulación de la expresión de los ligandos del receptor activador nkg2d. Implicaciones en la inmuno-vigilancia del cáncer

Abstract

NKG2D es un receptor activador que se expresa de forma constitutiva en la superficie de determinadas células citotóxicas del sistema inmune. En humanos, NKG2D reconoce a dos familias de proteínas denominadas MICA/B y ULBPs cuya expresión se induce como consecuencia de procesos de estrés como la transformación tumoral. La unión de este receptor y sus ligandos desencadena respuestas citotóxicas que pueden causar la lisis de las células transformadas o infectadas por virus. El objetivo principal de esta Tesis ha sido estudiar los mecanismos moleculares involucrados en la regulación de la expresión de los ligandos de NKG2D en células tumorales, tanto aquellos que permiten la transcripción basal de estos genes, como los fenómenos que reprimen su expresión con el fin de evadir la inmunovigilancia del cáncer. Así, hemos demostrado que los factores de transcripción Sp1 y, principalmente, Sp3 son esenciales para la expresión basal de ULBP1 en células tumorales. Además, nuestros experimentos revelaron que el factor AP-2¿ es un represor de la expresión de este gen en células HeLa. Por otro lado, hemos demostrado que la deacetilasa de histonas 3 (HDAC3) ejerce un papel represor de la transcripción de las ULBPs en líneas celulares epiteliales tumorales. De forma coherente, el tratamiento con la tricostatina A (TSA), un inhibidor de las HDACs, induce la expresión de las ULBPs y, en conescuencia, el reconocimiento y la lisis de células tumorales por parte de células NK. Finalmente, nuestros estudios revelan que la expresión de los ligandos de NKG2D es incrementada en el proceso de transición epitelio-mesénquima (EMT), causada por el tratamiento con el TGF-ß o mediante la transfección estable del factor de transcripción Snail.