Procesos tándem o en cascada catalizados por oxidorreductasas. Preparación de compuestos enantiomericamente enriquecidos

Resumen

Esta Tesis hace referencia a procesos biocatalizados tipo tándem o en cascada, empleando oxidorreductasas, particularmente ADHs, aplicados a la obtención de compuestos enantioenriquecidos de gran relevancia. Así, el Capítulo I se ha dividido en tres secciones. En la primera se ha desarrollado un método muy eficaz para sintetizar alfa-tiocianato cetonas en medios hidroalcohólicos, además de obtenerse a partir de estas cetonas los respectivos 2-imino-1,3-oxatiolanos de manera racémica. En la segunda Sección se intenta, a partir de las alfa-tiocianato cetonas, obtener diferentes derivados azufrados enantioenriquecidos de una manera biocatalítica empleando ADHs. En la tercera Sección se lleva a cabo el desarrollo de un sistema enzimático "one-pot" que permite obtener tanto epóxidos como halohidrinas terminales enantiopuras mediante un proceso quimiodivergente, así como una aplicación de dicho sistema a la síntesis de heterociclos nitrogenados de 5 y 6 eslabones. Parte de los resultados aquí mostrados se encuentran recogidos en las siguientes publicaciones: -F. R. Bisogno, A. Cuetos, I. Lavandera, V. Gotor, Green Chem., 2009, 11, 452. -F. R. Bisogno, A. Cuetos, A. A. Orden, M. Kurina-Sanz, I. Lavandera, V. Gotor, Adv. Synth. Catal., 2010, DOI: 10.1002/adsc.201000353. En el Capítulo II se emplean reacciones enzimáticas catalizadas por ADHs para la síntesis de hidroxicetonas y dioles de interés con diferente estereoquímica relativa. Además se brinda un modelo de unión diferencial entre la enzima y los diferentes sustratos para dar cuenta de los resultados obtenidos. Finalmente, se pone en evidencia el fuerte desplazamiento en el punto de equilibrio en la reducción de 1,2- y 1,3-dicetonas con ADHs. Estos resultados han originado la siguiente publicación: -M. Kurina-Sanz, F. R. Bisogno, I. Lavandera, A. A. Orden, V. Gotor, Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 1842. El Capítulo III ha sido dividido en dos secciones. En primer lugar se estudia un proceso biocatalítico tándem para obtener alcoholes secundarios enantioenriquecidos de manera simultánea, con la particularidad de que una de las reacciones transcurre de manera cuasi-irreversible. En la segunda Sección, se lleva a cabo un estudio teórico y experimental integrado para intentar explicar la cuasi-irreversibilidad observada en las reacciones de HT sobre cetonas ¿-sustituidas con grupos electronegativos. A partir de estas observaciones se elabora un método para predecir de una manera aproximada el punto de equilibrio en HT sobre cetonas mediante técnicas espectroscópicas así como una manera de oxidar dichos alcoholes utilizando condiciones de HT. Los resultados aquí obtenidos se recogen en las siguientes publicaciones: -F. R. Bisogno, I. Lavandera, W. Kroutil, V. Gotor, J. Org. Chem., 2009, 74, 1730. -F. R. Bisogno, E. García-Urdiales, H. Valdés, I. Lavandera, W. Kroutil, D. Suárez, V. Gotor, Chem. Eur. J., 2010, aceptado para su publicación. Finalmente, en el Capítulo IV se aplican los conocimientos adquiridos en los apartados anteriores para la construcción de un sistema bienzimático (ADH-BVMO) que funciona de una manera interconectada para la síntesis simultánea de sulfóxidos y alcoholes secundarios enantioenriquecidos, asemejándose a los procesos interconectados que tienen lugar en la naturaleza. También se evaluó dicho sistema con respecto a su eficiencia respecto al uso del cofactor. Estos resultados han generado las siguientes publicaciones: -A. Rioz-Martínez, F. Bisogno, C. Rodríguez, G. de Gonzalo, I. Lavandera, D. E. Torres Pazmiño, M. W. Fraaije, V. Gotor, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1431 -F. R. Bisogno, A. Rioz-Martínez, C. Rodríguez, I. Lavandera, G. de Gonzalo, D. E. Torres Pazmiño, M. W. Fraaije, V. Gotor, ChemCatChem, 2010, DOI: 10.1002/cctc.201000115.