Diferencias en la respuesta inmunitaria mediada por nkg2d en cánceres epiteliales y mesenquimales

Resumen

Las células NK tienen un papel importante en la inmunovigilancia del cáncer. Uno de los mecanismos de activación de mayor relevancia en las células NK, es la unión del receptor activador NKG2D a sus ligandos (NKG2DL), denominados MICA y MICB y ULBP1-6. Los NKG2DL no se expresan en las células sanas, pero se inducen en células transformadas activando la respuesta citotóxica antitumoral. No obstante, durante la progresión tumoral, las células transformadas generan mecanismos de evasión inmune que les permiten manifestarse clínicamente. Trabajos previos de nuestro grupo nos indican que la respuesta mediada por NKG2D difiere significativamente entre los tumores epiteliales y mesenquimales. Esta Tesis se ha centrado en estudiar estas diferencias en la respuesta mediada por NKG2D en cánceres de distintos orígenes: la leucemia linfática crónica (LLC), un cáncer de origen mesenquimal; el cáncer colorrectal (CCR), un cáncer epitelial; y el melanoma, un cáncer de origen ectomesenquimal. Nuestros resultados muestran que la respuesta inmune antitumoral en la LLC está altamente desregulada. Los linfocitos T CD8 y las células NK se encuentran expandidas al diagnóstico. Sin embargo, con el avance de la enfermedad, los linfocitos T CD8 retoman valores normales. Las células NK permanecen expandidas, aunque no son capaces de reconocer a las células leucémicas, ya que presentan niveles de expresión de NKG2D muy reducidos y su actividad citotóxica se encuentra disminuida. Sin embargo, su capacidad citotóxica puede ser restaurada mediante el tratamiento con citocinas y medicamentos inmunomoduladores. Además, las células leucémicas presentan una inmunogenicidad muy baja. Esto se debe a que expresan muy poca cantidad de NKG2DL que expresan, especialmente de MICA, hecho que concuerda perfectamente con su baja inmunogenicidad. Esta baja expresión de MICA en las células leucémicas se debe a los mecanismos de evasión inmune que se generan en estas células. Es debido principalmente a la represión epigenética de la expresión de MICA, mediada por la actividad de las histonas desacetilasas y a la escisión proteolítica de MICA y su liberación al suero en su forma soluble (sMICA), en la que demostramos que intervienen las chaperonas ERp5 y GRP78. La liberación de sMICA ejerce un papel inmunomodulador sobre las diferentes subpoblaciones linfocitarias y además es responsable de la represión de la expresión del receptor NKG2D en las células inmunes. Contrariamente a las leucemias, en el CCR la expresión de los NKG2DL es elevada, lo que hace que estos tumores sean muy sensibles a las células NK in vitro. Sin embargo, in vivo la expresión de los NKG2DL está polarizada hacia la zona apical celular, de modo que las células NKG2D+, localizadas en la parte basal del epitelio, no entran en contacto con sus ligandos. Sin embargo, durante la progresión tumoral, la adquisición de un fenotipo invasivo por parte de las células transformadas, hace que éstas se desprendan del tumor primario y se diseminen por el organismo. Asociado a este proceso, denominado transición epitelio-mesenquimal (TEM), las células inducen la expresión de los NKG2DL a través de diferentes mecanismos transcripcionales y postranscripcionales que involucran al factor de transcripción Sp1 y a la proteína mTOR. Además, las células transformadas pierden su polaridad y entran en contacto con las células inmunes NKG2D+ que las eliminan. En consonancia, los CCR en estadios avanzados mostraron una ausencia total de expresión de MICA, así como una alta infiltración de linfocitos NKG2D+, sugiriendo que el sistema inmune está ejerciendo un papel inmunomodulador, seleccionando clones tumorales menos inmunogénicos, MICA-, capaces de escapar a su respuesta. Conjuntamente nuestros resultados sugieren que la TEM es un ¿checkpoint¿ inmunológico que controla la progresión tumoral y que la respuesta inmune mediada por NKG2D desempeña un papel clave en este proceso. En el melanoma también observamos que la TEM es un punto de control inmunológico clave. Sin embargo a diferencia del CRC la adquisición de un fenotipo invasivo a través de una TEM, no alteró la expresión de los ligandos activadores de las células NK, sin embargo, produjo un aumento de la expresión de HLA-I y una disminución de la susceptibilidad a la lisis mediada por células NK, lo que muestra la gran capacidad del melanoma de evadir la respuesta inmune y manifestarse con una gran agresividad clínica. Conjuntamente, esta Tesis estudia los mecanismos por el que el sistema NKG2D/NKG2DL controla la progresión de diferentes tipos de cáncer lo que abre nuevas vías para el desarrollo de inmunoterapias.