Síntesis quimioenzimática de benzodiazepinas fusionadas a 1,4-dihidropiridinas ópticamente activas, con potencial aplicación en la neuroprotección isquémica

Resumo

La isquemia cerebral es una de las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central más comunes en Cuba y en todo el mundo. Su naturaleza multifactorial exige el empleo de fármacos capaces de bloquear simultáneamente varios procesos de la cascada isquémica. En este sentido, los híbridos moleculares derivados de 1,4-dihidropiridinas fusionadas a 1,5-benzodiazepinas (1,4-DHP-1,5-BZD) prometen ser potenciales agentes neuroprotectores, ya que las dos estructuras que los constituyen tienen capacidades bien reconocidas para incidir sobre múltiples blancos o dianas farmacológicas. En efecto, la forma racémica de uno de estos derivados ha mostrado excelente actividad neuroprotectora para el tratamiento de la isquemia cerebral. Debido a la influencia que tiene la configuración del centro quiral sobre la actividad biológica de un compuesto, es necesario el diseño de una metodología eficiente que permita obtener ambos enantiómeros de estas moléculas para su oportuna evaluación farmacológica. En consecuencia, los objetivos fundamentales de esta tesis doctoral se pueden agrupar en dos grandes bloques: (a) El desarrollo de métodos quimioenzimáticos, acordes con la química verde, que permitan preparar en forma ópticamente activa las moléculas precursoras del núcleo de 1,4-DHP de los citados híbridos moleculares, esto es, 3,4-dihidro-2(1H)-piridonas y 1,4-dihidropiridinas convenientemente funcionalizadas; además, estos compuestos también tienen gran importancia por sus potenciales propiedades biológicas y por su utilidad en la preparación de otros sistemas. (b) El desarrollo de una estrategia eficiente para obtener los potenciales neuroprotectores ópticamente activos del tipo híbrido antes descrito, completándose así la estrategia quimioenzimática hacia tales híbridos moleculares. Esta memoria se divide en tres capítulos: Capítulo 1. Se preparan 4-aril-5-carboxi-6-metil-3,4-dihidro-2(1H)-piridonas ópticamente ac-tivas por un método quimioenzimático que implica la síntesis y la posterior resolución –mediante hidrólisis catalizadas por hidrolasas– de derivados adecuados de estos heterociclos. La presencia de una agrupación fenólica en algunas de estas moléculas permite estudiar su hidrólisis enzimática en dos puntos reactivos diferentes. La asignación de la configuración absoluta de uno de los derivados se realiza por correlación química con una 3,4-dihidro-2(1H)-piridona de configuración conocida. Parte del trabajo incluido en este capítulo se encuentra publicado en: “Tetrahedron 2014, 70, 4675-4684”. Chemoenzymatic preparation of optically active 4-aryl-5-carboxy-6-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-pyridone derivatives. Capítulo 2. Se desarrolla un procedimiento quimioenzimático eficiente para obtener 4-aril-6-cloro-5-metanoil-2-metil-1,4-dihidropiridina-3-carboxilatos de alquilo, productos de gran funcionalización, con altos rendimientos y excesos enantioméricos. En unos casos, la etapa clave es la resolución de la correspondiente 1,4-dihidropiridina racémica; en otros, el producto se prepara con el concurso de las 3,4-dihidro-2(1H)-piridonas ópticamente activas del capítulo 1 como precursores sintéticos. Parte de la investigación recogida en este capítulo se encuentra publicada en: “Tetrahedron 2015, 71, 3976-3984”. Chemoenzymatic approach to optically active 1,4-dihydropyridine derivatives. Capítulo 3. Se describe un procedimiento muy eficaz para obtener una serie de moléculas híbridas 1,4-DHP-1,5-BZD ópticamente activas en presencia de ácido trifluoroacético como catalizador. Las suaves condiciones de reacción aseguran la integridad quiral de la entidad previa de dihidropiridina, conservándose así los altos excesos enantioméricos de los precursores. El minucioso estudio de la estructura de estos híbridos mediante técnicas espectroscópicas ha permitido identificar la naturaleza de sales de benzodiazepinio de estos híbridos, así como la cuantificación del contraión -cloruro y/o trifluoroacetato- presente en ellas. Parte de este trabajo se encuentra descrito en la siguiente publicación: “Synthesis 2016, 1414-1420”. A highly efficient synthesis of optically active hybrid 1H-1,5-benzodiazepine-1,4-dihydropyridines”.