Alteraciones del efecto analgésico producido por opiáceos en respuesta a la inflamación o el desarrollo de tumores dolorosos en ratones

Abstract

Los opiaceos constituyen un grupo farmacologico fundamental en el tratamiento del dolor. A pesar de la amplia experiencia que avala su utilidad, existen interrogantes acerca de los efectos derivados de la activacion de los receptores opioides, especialmente en situaciones patologicas. En este trabajo se abordan algunos aspectos relacionados con los cambios de la eficacia de los opiaceos en animales sometidos bien a inflamacion o a un proceso tumoral. En ratones con un proceso inflamatorio agudo (carragen intraplantar), las respuestas a la administracion de morfina estan potenciadas cuando se miden como una respuesta de evitacion a un estimulo nociceptivo termico tanto en la pata inflamada como en la sana. Dicha amplificacion parece debida a la accion de la morfina a nivel espinal y en ella participan tanto mecanismos presinapticos como postinapticos que no incluyen una regulacion al alza de los receptores opioides µ. A nivel presinaptico, parece implicada tanto la liberacion de oxido nitrico en los terminales perifericos de los nociceptores como el aumento de las respuestas analgesicas producidas por la liberacion de oxido nitrico a este nivel. A nivel postsinaptico, nuestros resultados muestran que el efecto analgesico aumentado de la morfina en ratones inflamados precisa de la activacion de un numero de proteinas Gi/o probablemente menor que en animales sanos y por la activacion de un menor numero de canales GIRK. Ello sugiere que la amplificacion de la respuesta analgesica obtenida en ratones inflamados podria deberse a un aumento en la eficacia de dichos canales. En cuanto a los estudios realizados en ratones con un proceso neoplasico (producido por la inoculacion intratibial de celulas de una linea tumoral productora de osteosarcoma), nos basamos en el papel nociceptivo que juega el ATP en diversos modelos experimentales al estimular los receptores P2X3 perifericos para evaluar si el bloqueo de estos ultimos podria inhibir la hiperalgesia termica asociada a esta condicion patologica. Efectivamente, el bloqueo de los receptores P2X3 perifericos produce efectos antihiperalgesicos a traves de la activacion de receptores opioides perifericos, y, al igual que se ha demostrado en animales con inflamacion, tambien en los ratones con el proceso neoplasico este efecto parece debido a la liberacion de opioides endogenos, en este caso, encefalinas. Ademas, el efecto antihiperalgesico se potencia al administrarlo junto con un inhibidor de la degradacion de encefalinas, lo cual parece coherente con el mecanismo de accion de ambos farmacos ya que resulta esperable que un inhibidor de la degradacion de encefalinas potencie el efecto de un farmaco capaz de provocar su liberacion.