Vías intracelulares implicadas en la muerte inducida por estrés oxidativo en neuronas dopaminergicas

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que afecta a 6 millones de personas en el mundo y se caracteriza por la pérdida progresiva de la población dopaminérgica ubicada en la sustancia negra pars compacta. La etiología de este trastorno es aún incierta, relacionándose con un incremento de la vulnerabilidad del cerebro con la edad a los radicales libres. Así, el aumento en especies reactivas del oxígeno (EROs) y sus efectos perniciosos podrían convertirse en los detonantes de la activación de una serie de cascadas señalización intracelular y/o empujar a las neuronas a una reentrada en el ciclo celular que las condenaría inexorablemente a su muerte. Si bien, los mecanismos que llevan a la pérdida de viabilidad de la población dopaminérgica en el nigroestriado siguen sin ser esclarecidos. En la presente Tesis, hemos tratado de aclarar cuáles son las vías intracelulares que median en la muerte de neuronas dopaminérgicas inducida por estrés oxidativo empleado células PC12 neuronales y un modelo in vivo de parkinsonismo. El uso de células postmitóticas es crucial, ya que una de las vías intracelulares sugerida como implicada en la desaparición de la población dopaminérgica se relaciona con una posible reentrada en el ciclo celular de las neuronas. Así, hemos visto que el tratamiento de neuronas dopaminérgicas con neurotoxinas con especificidad por el receptor de dopamina e inductoras de un incremento en EROs intracelulares, 6-OHDA, MPTP y MPP+, lleva a la muerte de estas células por apoptosis. Esta muerte se ha visto que puede ser prevenida in vitro gracias al empleo de moléculas con capacidad antioxidante. Además, se ha demostrado que el tratamiento con estas neurotoxinas induce la activación redox dependiente de las vías señalización intracelular de las MAPKs: JNK, ERK1/2 y p38, y de los factores de transcripción p53 y NF¿B; así como la desactivación, EROs independiente, de la cascada de supervivencia PI3K/AKT. Finalmente, nuestros resultados muestran una alteración en el patrón de expresión de las proteínas relacionadas con el control del ciclo celular en células PC12 postmitóticas, cambios que sugieren una reentrada en el ciclo celular en células diferenciadas. Esta reentrada en el ciclo celular parece debida, al menos en parte, al estrés oxidativo intracelular inducido por el tratamiento con 6-OHDA o MPP+, estando implicada en la muerte celular.