Desarrollo de rutas quimioenzimáticas para la producción de aminas y derivados de aminoácidos ópticamente activos

Resumen

La Biocatálisis es una herramienta útil para la producción de compuestos orgánicos a través de procesos altamente quimio-, regio- y estereoselectivos. Así, los enzimas son catalizadores extraordinariamente precisos que actúan en condiciones no agresivas para el medio ambiente siendo, además, biodegradables. Por ello, las industrias químicas están incorporando cada vez más estos procesos, especialmente para la síntesis de compuestos quirales con elevada pureza óptica, entre los que desempeñan un papel fundamental los compuestos nitrogenados por encontrar aplicaciones en distintas áreas como la química médica o la catálisis asimétrica. Esta memoria se ha desglosado en una introducción general a la temática a tratar y dos partes, en cada una de las cuales se presentarán compuestos de diferente naturaleza y con una complejidad creciente. Así, mientras que en la primera parte se estudiarán aminas con distintos patrones estructurales, en la segunda se examinarán derivados de aminoácidos y ácidos aminofosfónicos, de cadena abierta o cíclicos. En la introducción se ha realizado una extensa revisión bibliográfica en la que se ha pretendido mostrar la evolución de la Biocatálisis, desde sus comienzos hasta las tendencias actualmente en vigor, prestando especial atención al modo de actuación de las lipasas, catalizadores pertenecientes a la familia de las hidrolasas empleados a lo largo de este trabajo de investigación. Puesto que es bien sabido que las propiedades de un fármaco quiral pueden variar drásticamente de un enantiómero a otro, en la primera parte se ha llevado a cabo la síntesis quimioenzimática de aminas ópticamente activas precursoras de compuestos con actividad biológica, bien derivadas de 1-aril o 1-heteroariletanaminas (Capítulo 1) o propan-2-aminas (Capítulo 2), a través de procesos de resolución cinética clásica o dinámica, catalizados por la lipasa de Candida antarctica de tipo B. Algunos de los resultados obtenidos en esta primera parte se encuentran recogidos en los siguientes artículos: ¿Chemoenzymatic synthesis of Rivastigmine based on lipase-catalyzed processes¿, J. Mangas-Sánchez, M. Rodríguez-Mata, E. Busto, V. Gotor-Fernández, V. Gotor, J. Org. Chem. 2009, 74, 5304-5310 ¿Straightforward preparation of biologically active 1-aryl- and 1-heteroarylpropan-2-amines in enantioenriched form¿, M. Rodríguez-Mata, V. Gotor-Fernández, J. González-Sabín, F. Rebolledo, V. Gotor, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2274-2278 En la segunda parte, como ya se ha comentado, los compuestos a tratar serán los derivados de aminoácidos. Así, en el Capítulo 3 se ha preparado un amplio panel de b-aminoácidos lineales y sus correspondientes ésteres de metilo racémicos, cuya bifuncionalidad ha sido aprovechada para su resolución a través de diferentes aproximaciones empleando lipasas, encontrándose mejores resultados para los procesos hidrolíticos catalizados por la lipasa de Pseudomonas cepacia. Además, con la síntesis del fármaco (S)-Dapoxetina, se ha dado una aplicación práctica a uno de los aminoácidos enantioenriquecidos obtenidos enzimáticamente. Los capítulos 4 y 5 han sido fruto de la colaboración con el grupo del Profesor Carlos Cativiela de la Universidad de Zaragoza, por su amplia experiencia en la preparación de aminoácidos no proteinogénicos y sus análogos fosforados a través de rutas sencillas y efectivas. De esta manera, mientras que en el Capítulo 4 se describe la síntesis química de a-aminoésteres bicíclicos de la familia del Oic, en el Capítulo 5 los compuestos a tratar serán a-aminofosfonatos cíclicos con tamaños de anillo variables. La resolución de ambas familias de compuestos se ha llevado a cabo a través de procesos de alcoxicarbonilación enantioselectiva empleando la lipasa de Candida antarctica de tipo A como biocatalizador, siendo el segundo de los casos totalmente novedoso en el campo de la resolución enzimática. Los resultados obtenidos en los capítulos 3 y 4 se han recogido en las publicaciones que se muestran a continuación, mientras que los del capítulo 5 se encuentran en fase de redacción: ¿Stereoselective chemoenzymatic preparation of b-amino esters: Molecular modeling considerations in lipase-mediated processes and application to the synthesis of (S)-Dapoxetine¿, M. Rodríguez-Mata, E. García-Urdiales, V. Gotor-Fernández, V. Gotor, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 395-406 ¿Efficient access to enantiomerically pure cyclic a-amino esters through a lipase-catalyzed kinetic resolution¿, S. Alatorre-Santamaría, M. Rodríguez-Mata, V. Gotor-Fernández, M. Carlos de Mattos, F. J. Sayago, A. I. Jiménez, C. Cativiela, V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1714-1719