Valor pronóstico de la expresión de las metaloproteinasas y de sus inhibidores tisulares en células inflamatorias del estroma peritumoral estudiada mediante micromatices tisulares en piezas de prostatectomía radical

Résumé

Introducción: Hay nuevas evidencias que la inflamación prostática puede contribuir al carcinoma de próstata. La gran mayoría de las muestras quirúrgicas de tejido prostático muestran alguna evidencia de inflamación prostática. La identificación de un fenotipo de células mononucleares inflamatorias asociadas con el riesgo de cáncer de próstata y/o comportamiento agresivo del tumor puede ser de un gran interés, nos permitiría identificar a hombres en riesgo de desarrollar cáncer de próstata que podrían ser candidatos a estrategias de tratamiento más agresivas y establecer un pronóstico más preciso en pacientes con cáncer de próstata. Algunos de los posibles marcadores biológicos para este proposiso con las Metaloproteinasas (MMPs) y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas TIMPs. Objetivo: Evaluar la expresión de varias MMPs y TIMPs en células inflamatorias mononucleares en muestras con cáncer de próstata, PIN y Hiperplasia Benigna de Próstata. Investigar su relación con las características clinicopatológicas y biológicas del tumor.. Identificar fenotipos de células mononucleares inflamatorias de muestras de prostate benigna con relación a la expresión de las MMPs y lasTIMPs Intervenciones: Es un estudio in vitro realizado en un único centro. Las muestras incluidas en el estudio fueron: Grupo 1: 133 muestras con cancer de próstata, Grupo 2: 20 muestras con PIN, y Grupo 3: 50 muestras con hiperplasia benigna de próstata. . ¿Grupo 1 incluyo muestras de hombres con diagnostico histopatológico confirmado de cáncer de próstata entre 1990 and 2001. Fueron seleccionados muestras de hombres con los siguientes criterios de inclusión: carcinoma de próstata invasivos, y un mínimo de 5 años de seguimiento en aquellos hombres con recurrencia tumoral. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: enfermedad metastática, historia previa de cualquier tipo de tumor maligno, haber recibido cualquier tipo de terapia neo adyuvante. Desarrollo de un Segundo tumor primario, y la ausencia de tejido insuficiente en los bloques de parafina para realizar losTMAs (Tissue Microarray). ¿Grupo 2 incluye 20 muestras con diagnostico histológico confirmado de PIN. ¿Grupo 3 incluye 50 muestras con tejido quirúrgico de hiperplasia Benigna de próstata. Las muestras tumorales que se utilizaron en este estudio fueron fijadas de forma rutinaria durante 17 horas en formaldehído (al 10%) y posteriormente embebidas en bloques de parafina y almacenadas en los laboratorios de anatomía patológica. Método: La comparación de los valores de inmunotinción entre los grupos se realizo con los test Mann-Whitney o Kruskal-Wallis. Las diferencias en porcentajes se calculo con el test de chi-square. Para el nalisis de supervivencia libre se utlilizo el método univariante de Cox¿s. El método de regression de Cox¿s se uso para examiner las interaciones de los diferente grupos pornósticos en un análisis multivariante. La expression de los perfiles se analizo por un metodo jerárgico. LA puntuación de los valores fueron reformateados (positivo-negativo) eligienendo la mediana con mo el valor de corte. Se utilizó el programa Cluster 3.0 program (average linkage, Pearson correlation). El programa SPSS 11.5 se utilizo para los calculus. Resultados y limitaciones: Comparamos la expresión de la MMPS y TIMPa en PIN y HBP con carcinoma de próstata. Nosotros encontramos una mayor expresión de estos factores en el carcinoma de próstata frente al PIN y HBP. La MMP-1 se express en un 92.5% de los carcinomas de prostate frente a solo el 25 en PIN y ·0 % en HBP. La MMP-2 en 60.9%, 20% y 16%, respectivamente; MMP-9 en 67.7%, 10% y 6 %; MMP-11 en 92.5%, 55% y 40%; MMP-13 en 69.9%, 45% y 12%, MMP-14 en 61.7%, 10% y 58%, TIMP-1 en 71.4%, 30% y 28%; TIMP-2 en 71.4%, 30% y 28%; y TIMP-3 en 75.2%, 55% y 58%. Sin embargo nosotros no encontramos diferencias significativa para la expresión de MMP-7 en estos tres tipos de lesions prostáticas (80.5%, 85% and 70%, respectivamente). MMP-1 se expresaba por TC en 92,5% de los tumours y en MIC 57,1% ; MMP-2 se expresaba por TC en 60.2% y por MIC en 8.3%; MMP-7 se expresaba por TC en 79.7%, y por MIC en 15.8%; MMP-9 se expresaba por TC en 67.7%, y por MIC en 6.8%; MMP-11 se expresaba por TC en 91.7%, y por MIC en 42.1%; MMP-13 se expresaba por TC en 69.2%, y por MIC en 36.8%; MMP-14 se expresaba por TC en 61.7%, y por MIC en 18%; TIMP-1 se expresaba por TC en 71.4%, y por MIC en 32.3%; TIMP-2 se expresaba por TC en 60.9%, y por MIC en 29.3%; y TIMP-3 se expresaba por TC en 72.9 % y por MIC en 19.5% de los tumores. Con relación a la expresión de los MMP y TIMPS por las MIC, nosotros encontramos diferencias en la expresión de algunas MMPs and TIMPs entre la HBP y el carcinoma de próstata. La expresión de la MMP-1 por las MIC se mostro en un alto porcentaje de los casos de carcinoma de próstata (57.1%) mayor que PIN (0%) o HPB (6%). Similar diferencias en la expresión de los MIC se encontraron en MMP-2 (8.3%, 0% y 0%, respectivamente), MMP-9 (6.8%, 0% y 0%), MMP-13 (36.8%, 10% y 4%) ,MMP-11 (42.1%, 5% y 2%), MMP-14 (18%, 5% y 12%), TIMP-1 (32.3%, 0% y 6%),TIMP-2 (29.3%, 0% y 0%) o para TIMP -3 (19.5%, 0% y 2%). Sin embargo, no encontramos diferencias significativas en la expresión para en los MIC para MMP-7 (13.3%, 10% y 6.2%). Conclusiones: Aunque no se ha demostrado un papel en el pronóstico del cáncer de próstata localizado, las MMPs en MICs pueden servir como marcadores tisulares de la potencial existencia de un tumor en caso de biopsias negativas de próstata y servir junto a otros marcadores como guía para seleccionar pacientes que requerirán una re biopsia