Aplicaciones sintéticas de hidrolasas y oxidorreductasas para la preparación de compuestos orgánicos ópticamente activos. Desarrollo de procesos de resolución y asimetrización enzimáticos

Resumen

La Biocatálisis ha emergido en los últimos años como una herramienta eficaz para la preparación de compuestos orgánicos de alto valor añadido. En las últimas décadas, el descubrimiento de la actividad de los enzimas en disolventes orgánicos unido al desarrollo de técnicas de ADN recombinante, han motivado el empleo de las biotransformaciones en procesos de síntesis asimétrica. En esta Memoria, dividida en dos partes bien diferenciadas, se abordará la preparación quimioenzimática estereoselectiva de compuestos de alto valor añadido. En la introducción, se muestra una perspectiva histórica de la Biocatálisis, haciendo hincapié en el papel que juega actualmente en la industria. Además, se exponen las diferentes estrategias asimétricas utilizadas a lo largo de la Tesis Doctoral para inducir quiralidad en los procesos sintéticos. En la primera parte, se aborda la preparación en forma enantiopura de productos de interés farmacológico. Se hará una breve introducción sobre el rol de la Biocatálisis en la industria farmacéutica y se expondrán varios ejemplos recientes de síntesis quimioenzimáticas de fármacos de interés. El primer capítulo trata sobre la preparación quimienzimática de la (S)-Rivastigmina, un fármaco usado para el tratamiento del Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. Los resultados de este trabajo de investigación se encuentran recogidos en: "Chemoenzymatic synthesis of rivastigmine based on lipase-catalyzed processes". J. Org. Chem. 2009, 74, 5304-5310. En el segundo capítulo, se describe la preparación quimioenzimática de los enantiómeros de Miconazol y Econazol, dos fármacos utilizados para el tratamiento de diferentes candidiasis. Además, se han realizado ensayos de inhibición del crecimiento de diferentes hongos y levaduras para estudiar el diferente comportamiento que presentan los enantiómeros de ambos fármacos. Los resultados de este trabajo de investigación se encuentran publicados en: ¿Asymmetric synthesis of miconazole and econazole enantiomers by using chemoenzymatic methods and their biological evaluation¿. J. Org. Chem. 2011, 76, 2115-2122. En la segunda parte se abordarán diferentes proyectos con el fin de preparar en forma ópticamente activa diferentes familias de heterociclos que se encuentran presentes en numerosos productos naturales de interés y otros compuestos con actividad biológica. En esta línea, el tercer capítulo está dedicado a la preparación estereoselectiva de 2,3-dihidrobenzofuranos mediante la combinación de procesos enzimáticos y métodos de síntesis química convencional. Los resultados se encuentran recogidos en: ¿Straighforward synthesis of enantiopure 2,3-dihydrobenzofurans by a secuential stereoselective biotransformation and chemical intramolecular cyclization¿. Org. Lett. 2010, 12, 3498-3501. El cuarto capítulo describe la preparación asimétrica de 3-metilisobenzofuranonas, cuyos resultados se pueden encontrar en: ¿Highly stereoselective chemoenzymatic synthesis of the 3H-isobenzofuran skeleton. Access to enantiopure 3-methylphthalides¿. Org. Lett. 2012, 14, 1444-1447. En el quinto capítulo se desarrolla una síntesis estereoselectiva divergente de dos familias de heterociclos diferentes: 3,4-dihidroisocumarinas y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas. Los resultados se encuentran recogidos en: ¿Enantiopure 3-methyl-3,4-dihydroisocoumarins and 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines via chemoenzymatic asymmetric transformations¿. Catal. Sci. Technol. 2012, 2, 1590-1595. Finalmente, en el sexto capítulo se estudia la preparación de 4-alquil-3-metil-3,4-dihidroisocumarinas mediante un proceso ¿one-pot¿ de resolución cinética dinámica reductiva seguido de una ciclación intramolecular.