Polimorfismos genéticos y respuesta a corticoides en pacientes de artritis reumatoide. Efecto sobre citocinas y células T reguladoras

Abstract

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por una inflamación persistente de las articulaciones, que deriva en una destrucción progresiva, generando distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. Caracterizada por un exceso de mediadores inflamatorios, están bien documentadas las alteraciones en los niveles de IL-10 y el TNFa, dos citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria. Dado que la producción de estas moléculas está genéticamente controlada, polimorfismos funcionales en sus promotores podrían afectar el desarrollo de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los resultados derivados de esta tesis doctoral muestran una asociación de los polimorfismos genéticos de estas citocinas con la susceptibilidad, aparición de autoanticuerpos, células T reguladoras (Treg) y respuesta al tratamiento. Así, los portadores del genotipo alto productor de IL-10 presentan un mayor riesgo de desarrollar AR, aunque estos pacientes tendrían una mejor respuesta al tratamiento con corticoides. Esta asociación se encontró significativamente incrementada cuando se combinaron los genotipos alto de IL-10 y bajo de TNFa. Sin embargo, en los pacientes portadores del genotipo bajo productor de IL-10/alto de TNFa existirían otros factores involucrados en el inicio y desarrollo de la enfermedad que podrían estar relacionados con la formación de anticuerpos anti-CCP, ya que su presencia al diagnóstico se encontró asociada con este genotipo. El estudio de pacientes al diagnóstico mostró que, a pesar de que sus parámetros clínicos indicaban una alta actividad de la enfermedad, no existían muchas alteraciones en los niveles de citocinas ni de células Treg en comparación con pacientes con larga evolución de la enfermedad, haciéndose patente un incremento de la situación inflamatoria durante la progresión de la AR. Una excepción notable es el caso de la IL-6, cuyos niveles presentaban una estrecha correlación con la actividad clínica. Sin embargo, se pudo comprobar que aquellos pacientes con genotipo buen respondedor a corticoides (alto IL-10/bajo TNFa) presentaban niveles elevados de FoxP3 y células Treg, y cantidades relativamente bajas de mediadores inflamatorios, cuando se compararon con el resto de genotipos. La identificación de distintos subtipos de células T con funciones potencialmente reguladoras ha abierto un amplio camino a la investigación de su posible papel en el control de las patologías autoinmunes. Aunque se han descrito varios subtipos de células T CD4+ reguladoras, la expresión del factor de transcripción FoxP3 parece ser clave en su desarrollo y función. Nuestros estudios no mostraron diferencias en los niveles de células Treg clásicas (CD25highFoxP3+) en pacientes de AR, pero revelaron una elevada proporción de células CD25-FoxP3+, que estaban negativamente asociadas con la actividad de la enfermedad y otros parámetros clínicos. Nuevamente, los pacientes tratados con corticoides portadores del genotipo buen respondedor a esta terapia eran los que presentaban mayores niveles de células CD25-FoxP3+ y linfocitos T productores de IL-10, y además, cantidades relativamente bajas de células productoras de los mediadores inflamatorios IL-17, IFN¿ y TNFa, lo que podría explicar parte los efectos beneficiosos de los corticoides en este grupo de pacientes. Todos estos resultados corroboran el uso de estos marcadores genéticos en IL-10 y TNFa como predictores de la respuesta al tratamiento con corticoides en pacientes de AR, y sugieren que al menos parte de sus efectos beneficiosos sobre la actividad de la enfermedad y otros parámetros clínicos pueden estar relacionados con la promoción de células reguladoras, la disminución de mediadores inflamatorios o la restauración del balance entre citocinas pro y antiinflamatorias.