Functional relevance of mitochondrial proteases in metabolism and cancer

Resumen

Durante esta Tesis doctoral, hemos intentado contribuir al estudio de la función mitocondrial y su relación con la patología humana, mediante varias aproximaciones. En primer lugar, hemos generado ratones deficientes en dos proteasas mitocondriales, Oma1 y Lonp1, para analizar su relevancia funcional y su papel en la fisiología y patología humana. Estas dos proteasas mitocondriales forman parte del sistema de control de calidad mitocondrial, el cual mantiene la integridad de las mitocondrias, degradando proteínas mal plegadas, dañadas, o simplemente participando en el recambio proteico de las mismas. Mediante la generación de estos modelos murinos, hemos demostrado que OMA1 es una proteasa clave en el control del metabolismo debido a su función regulando la dinámica de las mitocondrias en respuesta a estrés. Además, hemos comprobado que esa misma función de respuesta a estrés, la cual es beneficiosa en condiciones fisiológicas, puede ser perjudicial en condiciones patológicas como el daño renal. Por otro lado, hemos generado ratones deficientes en LONP1, demostrando que esta proteasa es indispensable para la vida, ya que los ratones deficientes en este enzima proteolítico presentan letalidad embrionaria. Así mismo, utilizando los ratones haploinsuficientes y modelos celulares de ganancia y pérdida de función, hemos comprobado que la proteasa Lon es un oncogén, que participa en la reprogramación del metabolismo de las células tumorales a través de la remodelación de la actividad mitocondrial. De este modo, los ratones deficientes en estas dos proteasas nos han permitido definir su relevancia funcional en diversos procesos celulares y extraer algunas claves acerca de su implicación en el cáncer y en la regulación del metabolismo. Finalmente, hemos estudiado las alteraciones mitocondriales y metabólicas en un modelo de envejecimiento prematuro causado por deficiencia en la metaloproteasa Zmpste24. Nuestro trabajo en este sentido ha permitido definir los mecanismos subyacentes al fenotipo de lipodistrofia que presentan dichos ratones mutantes y puede abrir nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades devastadoras como la progeria de Hutchinson-Gilford.