New biological mechanisms and intervention strategies in aging and cancer

Laburpena

En esta Tesis Doctoral nos hemos centrado en el desarrollo de nuevos modelos animales para el estudio del envejecimiento y el cáncer. Paralelamente, hemos identificado nuevas alteraciones moleculares implicadas en el desarrollo de estos complejos procesos biológicos. Así, hemos generado una línea de ratones genéticamente modificados que portan la mutación p. G609G en el gen LMNA, causante del síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Estos ratones recapitulan fielmente las alteraciones genéticas y fenotípicas presentes en este síndrome, lo cual nos ha permitido desarrollar una estrategia terapeútica basada en la administración de oligonucleótidos antisentido y dirigida a bloquerar el splicing aberrante en el gem LMNA, que es la alteración característica del HGPS. Además, hemos identificado alteraciones en los mecanismos de regulación epigenética y de comunicación intercelular en modelos animales de envejecimiento acelerado. El descubrimiento del papel central de NF-kß en el proceso de envejecimiento nos llevó a desarrollar distintas metodologías encaminadas a la detección y a la inhibición de esta vía en el envejecimiento. Por último, hemos caracterizado la función biológica del regulador de la proteostasis AIRAPL mediante la generación de ratones deficientes en el gen Zfand2b, que codifica esta proteína. Este estudio nos ha permitido descubrir una potente actividad supresora tumoral de AIRAPL en la transformación mieloide, a través de la regulación de los niveles del receptor del factor de envejecimiento asociado a insulina (IGF1R).