Pseudohipoxia en paragangliomas y cáncer renaluna perspectiva molecular y clínica

Abstract

La hipoxia, o bajos niveles de oxígeno, está regulada por los factores HIF-1 y HIF-2. Algunos tumores, como los paragangliomas y feocromocitomas (PPGL) y el carcinoma renal de células claras (ccRCC), pueden activar estas vías incluso en presencia de oxígeno (pseudohipoxia) debido a alteraciones genéticas. El objetivo de esta tesis fue esclarecer los mecanismos moleculares de la pseudohipoxia y su impacto en tumorigénesis y metástasis. En PPGL, se identificó un perfil pseudohipóxico específico según el origen y la genética del tumor, destacando la relevancia de HIF-2 en PPGL simpáticos con mutaciones en SDHx. Se sugiere el uso de inhibidores de HIF-2 en estos casos. Además, en PPGL metastásicos pseudohipóxicos, se observó un perfil inmunosupresor, indicando posibles beneficios combinados de inmunoterapia con inhibidores de HIF-2. En ccRCCs, el silenciamiento de la protocadherina PCDHGC3 activa las vías de mTOR/HIF-2 y la reprogramación del metabolismo lipídico, promoviendo el desarrollo de metástasis. Los resultados respaldan la eficacia de inhibidores de mTOR o HIF-2 en estos pacientes. En resumen, estos hallazgos contribuyen a mejorar el abordaje terapéutico de pacientes con tumores pseudohipóxicos, subrayando el papel oncogénico de HIF-2 en estos tipos de cáncer.