Biosíntesis del antitumoral cromomicina a3 en streptomyces griseus y generación de nuevos derivados

Abstract

La cromomicina A3 es un policétido aromático perteneciente al grupo del ácido aureólico. Los miembros de esta familia de compuestos se caracterizan por ser moléculas bioactivas que presentan actividad antibiótica frente a bacterias Gram positivas, y también actividad antitumoral frente a diversas líneas de células tumorales. Estas actividades biológicas se deben a que estos compuestos interaccionan con el ADN a nivel del surco menor, inhibiendo de este modo la replicación y transcripción del ADN. Estructuralmente, la cromomicina está formada por un aglicón tricíclico al que se encuentran unidos un disacárido de D-cromosa D, D-cromosa A y un trisacárido de D-olivosa, D-olivosa, L-cromosa B, en posiciones 6 y 2, respectivamente. Se ha clonado y secuenciado el agrupamiento génico responsable de la biosíntesis de cromomicina en el organismo productor Streptomyces griseus. En dicha agrupación se han identificado 36 genes implicados en la biosíntesis y modificación del aglicón (incluyendo una policétido sintasa de tipo II), biosíntesis y transferencia de los azúcares, regulación y resistencia. Diversos genes identificados han sido caracterizados funcionalmente por inactivación génica dirigida, con el fin de confirmar las funciones que desempeñan dichos genes en la biosíntesis. Estos experimentos permitieron además obtener cepas mutantes que acumulaban nuevos derivados de la cromomicina. Los nuevos compuestos se purificaron mediante HPLC preparativa, y sus estructuras químicas fueron elucidadas por resonancia magnética nuclear. Por último, se analizó su actividad biológica (antibiótica y antitumoral), con el fin de hacer una evaluación preliminar de su posible utilidad como agentes terapéuticos.